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概述 肝肿瘤可分为良性和恶性两大类。由于B超、CT等影像学检查的广泛应用,临床上发现的肝良性肿瘤明显增多。恶性肿瘤常见的是肝癌,可分为原发性和继发性(即转移性)两种。
肝良性肿瘤肝良性肿瘤包括肝血管瘤、肝腺瘤、局灶性结节性增生以及其他肝良性肿瘤,其中最常见的是肝血管瘤。
肝血管瘤(liver hemangioma)可分为小的毛细血管瘤和较大的海绵状血管瘤。前者较为常见,但无重要临床意义。肝海绵状血管瘤(cavernous hemangioma of the liver)的发生,多认为是先天性的血管畸形,是由血管扩张所致,而非血管增生。本病可发生于任何年龄,但以30～50岁多见,男女比例为1∶3；多为单发,也可多发,左右肝叶发生率相等。肿瘤生长缓慢,病程常达数年以上。瘤体较小时无任何临床症状。增大后因牵拉肝包膜或压迫胃、十二指肠等邻近器官,引起上腹部不适、腹胀、腹痛、食欲减退、恶心、嗳气等症状。急性栓塞、出血以及肝包膜有炎症时可出现剧烈腹痛。体格检查:上腹部包块是常见的体征,包块与肝相连,表面光滑,随呼吸上、下运动,质地接近正常肝,有囊性感和不同程度的压缩感,一般多无压痛或仅有轻度压痛。偶在肝区闻及血管杂音。影像学诊断首选B超,（图1）次选CT和MRI,一般不难作出诊断(表1)。
图1
表1 肝海绵状血管瘤与原发性肝癌的鉴别
肝血管瘤无恶变倾向,对于大多数确诊而无症状的患者仅需随诊。其手术的绝对适应证为肿瘤破裂出血,迅速增大或出现Kasabach-Merritt综合征(即合并血小板减少症和消耗性凝血紊乱)。术式多采用选择性血管瘤摘除术。对于肿瘤过大或多发者,可根据病变范围做肝部分切除或肝叶切除术。对病变范围超过半肝的巨大单发性肿瘤,只要余下的肝组织明显增大,无肝硬化,肝功能正常,患者全身情况良好,也可做肝三叶切除。对直径小于15cm者也可采用血管瘤捆扎术。对多发性血管瘤或病变广泛不能切除者,可行肝动脉结扎术。国内手术切除的最大一例肝海绵状血管瘤的体积为63cm×48.5cm×40cm,重达18kg。此外,对于不易手术或不愿手术者,还可行微波固化、射频、瘤内无水乙醇注射或介入性栓塞等非手术治疗。
肝海绵状血管瘤最危险的并发症是血管瘤破裂引起腹腔急性大出血,死亡率高达60％以上,但极为少见。
肝癌原发性肝肿瘤中以原发性肝癌(primary liver cancer)最多见,而继发性肝癌(secondary liver cancer)又较原发性肝癌常见,国内资料统计二者之比为(2～4)∶1,西方国家高达20∶1以上。
(一)原发性肝癌
原发性肝癌是常见的恶性肿瘤之一,据2008年最新统计,每年全球新患肝癌人数为74.8万人,因肝癌死亡者高达69.6万人,其中50％新发病例发生在中国。根据卫生部统计资料,我国肝癌死亡率在各种癌症死亡率中居第2位。本病可发生于任何年龄,以40～50岁多见,男女之比为(2～8)∶1。
【病因及病理】
原发性肝癌的病因与发病机制迄今尚未完全清楚。目前多认为与肝炎病毒感染、黄曲霉毒素、酒精、肝硬化及其他化学致癌物质和水土因素有关。在我国HBV感染是主要的致癌因素。
原发性肝癌按病理形态可分为四型:结节型、巨块型、弥漫型和小癌型(图2)。结节型最为常见,多伴有肝硬化,恶性程度较高。巨块型为单独巨块或由多数结节密集融合而成,直径一般在10cm以上,较少伴有肝硬化或肝硬化程度较轻微,手术切除率较高。弥漫型少见,全肝满布灰白色点状结节,伴有肝硬化,有时与肝硬化很难区别,病情发展快,预后极差。近年来将直径＜3cm的原发性肝癌另分为小癌型,该类型肝癌多以膨胀性生长为主,有包膜；血管侵犯及肝内转移发生较少；生长相对较慢,恶性程度较低,手术切除率高,预后较好。
图2 原发性肝癌的病理形态分型
按组织学类型,分为肝细胞型、胆管细胞型和两者同时出现的混合型,其中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)最多见,占91.5％。
按肿瘤大小,传统上分为小肝癌(直径≤5cm)和大肝癌(直径＞5cm)两类。由于诊断和治疗技术的不断提高,目前提出新的分类:对瘤体直径＜1cm称为微小癌,1～3cm称为小肝癌,3～5cm称为中肝癌,5～10cm称为大肝癌,＞10cm称为巨块型肝癌。
原发性肝癌在发展过程中极易侵犯门静脉及分支,形成门静脉癌栓,经门静脉系统形成肝内播散,如阻塞门静脉主干,可引起或加重原有的门静脉高压。肝外血行转移最多见于肺,其次为骨、脑等。淋巴转移至肝门淋巴结最多见,其次转移至胰周、腹膜后、主动脉旁及锁骨上淋巴结。此外,向横膈及邻近脏器直接蔓延和腹腔种植转移也不少见,偶可破入胆道引起梗阻性黄疸。
【临床表现】
本病早期症状不明显,病程发展迅速。近年来诊断水平的不断提高,如甲胎蛋白(AFP)和B型超声检查的普遍应用,有助于早期发现。临床上甚至发现了一些无任何症状和体征的“亚临床肝癌”。原发性肝癌常见的临床表现有:
1.肝区疼痛 疼痛多为持续性隐痛、胀痛或刺痛,是因肿瘤迅速生长致使肝包膜张力增加所致。疼痛部位与病变部位关系密切,病变位于肝右叶表现为右季肋区疼痛；位于肝左叶则表现为剑突下区痛；如位于膈顶靠后,疼痛可放散至右肩背部。肝癌结节坏死、破裂,引起腹腔内出血时,则表现为突发性剧烈腹痛和腹膜刺激征,甚至出现休克。
2.消化道症状 由于缺乏特征性而易被忽视,主要有食欲减退、腹胀、恶心、呕吐、腹泻等。
3.乏力、消瘦 早期常不明显,随着病情发展而日益加重,呈进行性消瘦。晚期患者则呈恶病质状态。
4.肝大 为中、晚期最常见的体征。肝大呈进行性、质坚硬、表面凹凸不平,呈大小不等的结节或巨块,边缘不规则,触诊时常有不同程度的压痛。肝癌突向右肋弓下或剑突下时,相应部位可见局限性隆起；癌肿位于肝的膈面,则主要表现膈肌抬高,肝浊音界上升；位于肝表面接近下缘的癌结节较易触及,有时患者可自己发现而就诊。
此外,患者可伴有发热,晚期可出现贫血、黄疸、腹水、下肢水肿、皮下出血等。少数患者还可有低血糖、红细胞增多症、高血钙等癌旁综合征的表现。如发生肺、骨、脑等处转移,可产生相应症状。
原发性肝癌的并发症,主要有肝性脑病、上消化道出血、癌肿破裂出血及继发感染等。
【诊断和鉴别诊断】
对具有典型临床表现者作出诊断并不困难,但往往已界中、晚期。对可疑患者进行甲胎蛋白(AFP)的动态观察,结合B超、CT、选择性肝动脉造影等检查,可早期发现并确定诊断。
1.血液学检查
(1)血清AFP检测:是目前诊断原发性肝癌常用而又重要的方法,具有相对的特异性诊断标准:放射免疫法持续血清AFP＞400μg/L,并能排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎性肿瘤等应考虑为肝细胞癌。对AFP低度升高者应动态观察,并对比分析肝功能变化有助于判断。30％左右的肝癌患者AFP正常,同时检测AFP异质体有助于提高诊断的阳性率。
(2)肝功能检查:肝癌患者的血清碱性磷酸酶、胆红素、ALT、AST、γ-谷氨酰转肽酶乳酸脱氢酶及其同工酶可升高,对原发性肝癌可起到辅助诊断和判断预后的作用,但缺乏特异性。肝储备功能检查能客观反映肝病患者的肝功能状态,客观评估患者肝对手术的承受能力,降低术后肝衰竭的概率,保障手术的安全性。
(3)肝炎病毒感染检测:在我国HBV感染是原发性肝癌的主要致病因素,大多数肝癌患者HbsAg阳性,HbcAb阳性率更高,且肝癌死亡率和乙肝病毒表面抗原携带率有正相关关系。因此,HBV的抗原抗体检测可为肝癌的诊断提供重要的依据。
2.影像学检查
(1)超声检查:应用B型超声检查,可显示肿瘤的大小、形态、所在部位以及肝静脉或门静脉内有无癌栓等,其诊断符合率可达84％,能发现最小直径为1cm的癌灶。作为一种非侵入性检查,B型超声具有分辨率高、操作简便、可重复性强等优点,可作为高发人群的普查工具。实时超声造影可在常规超声检查的基础上,通过静脉注射超声造影剂来增强人体的血流信号,实时动态地观察组织的微血管灌注信息,对于小肝癌的鉴别诊断具有重要的临床价值。术中B超可促进肝癌切除的安全性和彻底性,并能指导活检和射频消融,应作为肝癌切除术中的常规技术。
(2)CT检查:分辨率高,可检出直径为1.0cm左右的微小肝癌,对肝癌的诊断符合率达90％。动态增强扫描有助于鉴别血管瘤。应用CT与肝动脉造影相结合的CT血管造影(CTA),可显示直径2mm的微小肝癌。近年来,伴随着计算机断层成像技术的进步,基于CT的肝三维重建可以准确的描述各肝段血管的走行,肿瘤与血管的关系,模拟手术切除平面,测算预切除肿瘤的体积和剩余肝体积,极大地提高了手术安全性。
(3)磁共振成像(MRI):对良、恶性肝肿瘤,尤其是血管瘤的鉴别优于CT,可进行门静脉、肝静脉、下腔静脉和胆道重建成像,利于发现癌栓。此外,磁共振血管成像(MRA)可无创地清晰显示肝内血管情况,利于手术安全。
(4)选择性腹腔动脉或肝动脉造影检查:对血管丰富的癌肿,能检出最小直径为0.5cm的肿瘤,诊断阳性率高达90％,对小肝癌的定位诊断是目前各种检查方法中最优者。由于是侵入性检查,当上述检查未发现明确病灶时,才考虑使用。
(5)放射性核素肝扫描:应用198金、99m锝、131碘玫瑰红、113m铟等进行肝扫描,有助于对大肝癌的诊断,但不易显示直径小于3.0cm的肿瘤。采用动态显像和放射性核素扫描(ECT)等技术,可提高诊断符合率达90％～95％。
(6)X线检查:肝右叶膈面的癌肿可见右侧膈肌升高,活动受限或呈局限性隆起。位于肝左叶或巨大的肝癌,钡餐检查可见胃和横结肠被推压现象。
(7)PET-CT:将PET与CT完美融为一体,由PET提供病灶详尽的功能与代谢等分子信息,而CT提供病灶的精确解剖定位,并且同时全身扫描,可以了解整体状况和评估转移情况,有助于早期诊断及判断肿瘤分期及预后。但由于其价格昂贵、普及率低,尚不作为肝癌诊断的常规检查。
B超引导下经皮肝穿刺活检具有确定诊断的意义,但有肿瘤破裂、出血和针道转移等危险,适用于以上检查不能确诊,但又高度怀疑为肝癌者。腹腔镜检查可直接观察肝表面和腹膜情况,但部位受局限,很少应用。经各种检查仍不能排除肝癌的诊断,患者全身状况良好且有切除可能者,应积极进行剖腹探查。
原发性肝癌在诊断过程中,应与下列疾病相鉴别:
1.继发性肝癌 继发性肝癌一般病情发展相对缓慢,患者多数有原发癌的临床表现,AFP检测多为阴性,多无肝炎病史或肝硬化表现。与原发性肝癌的鉴别,关键在于查明原发癌灶。
2.肝硬化 病程发展缓慢,多有肝炎病史,血清AFP、B超、CT、MRI和肝动脉造影有助于鉴别。大的硬化结节,影像学上可显示为肝占位性病变,当AFP阳性或低度升高时,应密切观察,动态监测血清AFP。
3.肝脓肿 肝脓肿患者有发热、白细胞增多等炎性反应,脓肿相应部位的胸壁常有局限性水肿、压痛及右上腹肌紧张等改变。超声检查可发现脓肿液性暗区,但肝癌液性坏死亦可出现液平,应注意鉴别,必要时可于压痛点做细针穿刺检查。
4.肝海绵状血管瘤 本病为肝内良性占位性病变,常因查体、B超或放射性核素扫描等偶然发现。鉴别诊断主要依靠测定AFP、B超、MRI、CT及肝血管造影。
此外,原发性肝癌还须与肝邻近器官,如右肾、结肠肝曲、胃、胰腺等处的肿瘤相鉴别。
【治疗】
1.治疗原则 早期发现、早期诊断及早期治疗并根据不同病情发展阶段进行以手术为主的综合治疗,是提高疗效的关键；而早期施行手术切除仍是最有效的治疗方法。对无法手术的中、晚期肝癌,可根据病情采用化疗、肝动脉栓塞化疗、冷冻治疗、射频消融治疗和中医中药治疗等。
2.手术治疗
(1)手术切除:主要适用于:①全身情况良好,无心、肺、肾功能严重损害；②肝功能正常,或仅有轻度损害(Child-Pugh A级),或肝功能分级属B级,经短期护肝治疗后恢复到A级；肝储备功能基本在正常范围以内；③癌肿未严重侵犯第一、二、三肝门,无远处广泛转移。临床上有明显黄疸、腹水、下肢水肿或肝外癌转移及患者情况不能耐受手术者,都是手术禁忌证。肝切除分为规则性肝切除和非规则性肝切除,前者是按照肝内血管的解剖结构进行分叶分段施行手术,是指广泛肝切除、肝叶切除和肝段切除。术式的选择应根据患者的全身情况、肿瘤的大小和部位、肝硬化程度以及肝代偿功能等而定。如癌肿局限于一个肝叶内,可做肝叶切除；已累及一叶或刚及邻近肝叶者,可做半肝切除；如累及半肝,但无肝硬化者,可考虑做半肝甚至三叶切除。位于肝边缘区的肝癌,亦可根据肝硬化程度选用肝部分切除或局部切除。对伴有肝硬化的小肝癌、多发肿瘤散布于多个叶或段以及复发性肝癌较难施行规则性切除者,可采用距肿瘤1～2cm处做肿瘤切除,即非规则性肝切除,同样可获得满意的效果。周围脏器(结肠、胃、膈肌或右肾上腺等)受侵犯,若原发瘤可切除,应连同受侵犯脏器一并切除；如肝癌合并门静脉癌栓,可切除原发肿瘤的同时行门静脉切开取栓；远处脏器单发转移性肿瘤(如单发肺转移),可同时进行原发肝癌和转移瘤的切除。目前,有学者提出“精准肝切除理念”,即术前精确评估患者身体和病灶的局部情况,术中以最精准的操作,尽可能完整切除肝癌病灶,最大程度减轻患者的损伤(图3)。
图3 常见规则性肝切除的范围
肝切除手术一般至少要保留正常肝组织的20％～30％,或硬化肝组织的50％,否则不易代偿。肝切除术后应注意预防和处理继发性出血、胆瘘、腹水、腹腔感染、胸腔积液和肝衰竭等并发症。
(2)对于不能切除的肝癌的外科治疗:可根据具体情况,术中采用肝动脉结扎、肝动脉栓塞化疗、液氮冷冻、射频消融和微波热凝等治疗,都有一定疗效。肝动脉结扎、肝动脉栓塞灌注化疗或化疗栓塞,常使肿瘤缩小,部分患者可因此而获得二期手术切除的机会。
此外,原发性肝癌可行肝移植治疗,但远期疗效尚不理想,主要是难以解决肿瘤复发。
3.介入治疗
(1)经导管动脉化疗栓塞(TACE):一般经股动脉插管至肝固有动脉,最好选择至患侧肝动脉行造影下的化疗栓塞,适用于肿瘤不能根治性切除且肝功能尚好、无门脉主干完全栓塞者。
(2)B超引导下局部消融治疗:包括经皮无水乙醇注射、射频、微波和冷冻消融,适用于瘤体较小而又不能或不易手术切除者。对于肝切除术后早期肿瘤复发者也可采用。优点是安全、简便、创伤小、效果较为满意。
4.化学药物治疗 原发性肝癌的全身化学治疗疗效较差,有效率不足20％,且作用短暂经剖腹探查发现肿瘤不能切除者,或作为肿瘤姑息切除的后续治疗,可采用肝动脉和(或)门静脉置泵做区域化疗栓塞。常用的化疗药物有:多柔比星(ADM)、氟尿嘧啶、丝裂霉素(MMC)、甲氨蝶呤(MTX)和表柔比星(EADM)等。
5.放射治疗 对一般情况较好,肝功能无严重损害,无黄疸、腹水,无脾功能亢进和食管静脉曲张,癌肿较局限,尚无远处转移而无法切除的患者,可采用放疗为主的综合治疗。在放疗期间结合中药治疗,可减少放疗不良反应,提高疗效。
6.生物治疗与分子靶向治疗 目前临床常用的有干扰素、胸腺肽以及白细胞介素-2等,新近研究应用肿瘤产物或肿瘤相关抗原负载树突状细胞制成肿瘤疫苗进行抗肝细胞癌治疗,效果令人鼓舞。近年来,分子靶向药物治疗肝癌已成为新研究热点,如索拉非尼和舒尼替尼等其中,多激酶抑制剂索拉非尼已经应用于临床,该药物既可以抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板源性生长因子受体(PDGFR)阻断肿瘤血管生成,又可以阻断Raf/ MEK/ERK信号转导通路抑制肿瘤细胞增殖。多项Ⅲ期临床研究表明,索拉非尼可明显延长晚期原发性肝癌患者的生存期。
7.中医中药疗法 中药治疗可与手术、化疗、放疗相结合,也可用于术后复发或晚期肝功能代偿不良的患者。多依据病情辨证论治、攻补兼施。补法主要包括调理脾胃、养阴柔肝、补益气血等。攻法主要为活血化瘀、软坚散结、清热解毒等。
【预后】
亚临床肝癌疗效逐年提高,晚期则预后不佳。疗效较好的5年生存率约为50％,总的5年复发率可达60％以上。以下几点有助于预后良好的估计:①肿瘤≤3cm,术后病理癌肿包膜完整,核分裂象少；②肿瘤周围肝病背景(肝硬化)轻；③肝代偿适应能力强；④具有良好的免疫状态,如OT试验阳性和淋巴细胞转化率大于50％。
(二)继发性肝癌
继发性肝癌又称转移性肝癌(metastatic cancer of the liver),是指其他部位的癌肿转移到肝,并在肝内继续生长、发展,其组织学特征与原发癌相似。继发性肝癌有57％来自消化系统的原发癌,尤以结、直肠最易发生。其他较多发生肝转移的原发癌包括胰腺癌、肺癌、乳腺癌、胆囊癌、肝外胆管癌、胃癌、卵巢癌及头颈部恶性肿瘤。
发生肝转移的途径有:①经门静脉转移:是主要的转移途径,占继发性肝癌的35％～50％,消化道及盆腔部位的癌肿多经此途径转移至肝；②经肝动脉转移:肺癌、乳腺癌、肾癌、恶性黑色素瘤、鼻咽癌等可经此途径转移；③经淋巴道转移:胆囊癌可沿胆囊窝淋巴管扩散至肝内,也可经肝门淋巴结循淋巴管逆行转移至肝；④直接蔓延:如胃癌、胆囊癌等可直接侵犯肝。
继发性肝癌可为单个结节,但多为弥散型。癌结节外观多呈灰白色,质地较硬,与周围肝组织间分界清楚,结节的中央常因坏死而凹陷。继发性肝癌很少合并肝硬化,而肝硬化也很少发生转移癌。继发性肝癌一般病情发展相对缓慢,症状也轻,主要表现为肝外原发癌所引起的症状。有少部分患者在出现了消瘦、乏力、肝区疼痛、肝区结节性肿块,甚至腹水、黄疸等继发性肝癌的症状以后,仍不易查出原发病灶。因此,有时与原发性肝癌难以鉴别。继发性肝癌的诊断应注意以下四点:①存在肝外肿瘤的病史或证据；②有肝病变的临床表现；③多无肝病背景,CEA、CA19-9、CA125等标志物阳性,ALP、γ-GT升高,而AFP阴性；④影像学发现肝多发、散在实性占位,并常有特殊性表现。
一旦发生继发性肝癌,表明原发癌肿已属晚期,一般多已不能切除,预后较差。目前,对于继发性肝癌的外科治疗持更为积极的态度。继发性肝癌施行肝切除术时应具备以下两个条件:①原发癌能够切除或根治；②转移性癌灶为单发或癌肿局限于肝的一叶,能进行较彻底的肝切除术。肝继发性癌可与原发性癌同期或二期手术切除。如原发癌已切除一定时期后才出现肝内转移癌,局部病灶符合切除条件,且无其他部位转移者,也适宜手术切除。对于肝内多发的转移癌灶或除肝转移外尚有其他脏器转移者,多提示原发癌恶性程度较高,扩大手术范围不但不能延长生存期,反而增加了手术死亡率。此时,可根据患者情况及原发癌的病理性质,选用肝动脉结扎、肝动脉插管或皮下埋藏式灌注装置化疗,也可应用介入方法(如肝动脉化疗栓塞等)。对肿瘤较大或多发而不宜手术治疗者,可在B超引导下行射频、微波或无水乙醇注射治疗,对缩小肿瘤、延长生存期有一定的作用。此外,全身化疗、放疗和中医中药治疗也有一定效果。
