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间质性肾炎 按疾病找医生

急性间质性肾炎(acute interstitial nephritis,AIN),又称急性肾小管一间质肾炎,是一组以肾问质炎细胞浸润及肾小管变性为主要病理表现的急性肾脏病。

英文名: jianzhixingshenyan
发病部位: 肾脏
就诊科室: 肾内科
症状: 高热 寒战 恶心 头痛
多发人群: 男性 女性
治疗手段: 药物康复治疗
并发疾病: 肾脏损害
是否遗传:
是否传染:
病理知识

疾病详情

定义

    间质性肾炎包括急性间质性肾炎(acute interstitial nephritis,AIN)及慢性间质性肾炎(chronic interstitial nephritis,CIN),前者主要呈现肾间质炎细胞浸润及水肿,后者主要表现肾间质纤维化。肾间质性病变不同程度地累及肾小管,临床上早期即出现肾小管功能受损表现,因此间质性肾炎又常被称为肾小管间质性肾炎(tubulointerstitial nephritis)。

急性间质性肾炎

急性间质性肾炎是导致急性肾衰竭(acute renal failure,ARF)的重要疾病之一,国外报道AIN占ARF病例的5%~27%,据笔者所在单位(卫生部中日友好医院)2003~2007年统计资料显示AIN约占ARF住院病例的26%。因此对此病应该高度重视。

急性间质性肾炎可根据病因分为如下3类,将分别做一叙述。

一、药物过敏性急性间质肾炎

药物过敏性AIN,顾名思义肾炎系由药物过敏引起,在AIN中最常见。

【病因及发病机制】

许多药物都可引起过敏性AIN,其中由抗微生物药(尤其是青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素及磺胺类药)及非甾类抗炎药(包括COX-2抑制剂)引起者最常见。

药物过敏性AIN的发病与机体免疫反应相关。一般认为,致病药物(半抗原)进入体内后,能与血清蛋白或细胞蛋白(载体)结合,从而形成具有免疫原性的完全抗原,诱发机体免疫反应致病。

人体可以通过不同的免疫反应导致药物过敏性AIN,其中主要为细胞免疫反应(迟发型,即Ⅳ型超敏反应),但是某些药物也可以通过体液免疫反应致病,如甲氧西林(methicillin,又称甲氧苯青霉素及新青霉素I)过敏导致的AIN,即为细胞毒型超敏反应(即Ⅱ型超敏反应)。

非甾类抗炎药在引起过敏性AIN的同时,有时还能诱发肾小球微小病变病,后者发病可能也与T细胞功能紊乱相关。

【病理】

光学显微镜检查可见肾间质弥漫性淋巴细胞及单核细胞浸润,伴轻重不等的嗜酸性及嗜中性粒细胞浸润及水肿,并偶见肾间质肉芽肿。肾小管上皮细胞呈退行性变,有时可见肾小管炎(间质炎症细胞侵入肾小管壁及管腔),肾小球及肾血管正常。免疫荧光检查一般均阴性,唯有由甲氧西林诱发抗肾小管基底膜抗体致病者,可见IgG及C3沿肾小管基底膜呈线样沉积。电子显微镜检查能进一步证实光镜所见,当非甾类抗炎药同时诱发肾小球微小病变病时,还能见到肾小球脏层上皮细胞足突广泛消失。

【临床表现和实验室检查】

主要有如下表现:①全身过敏表现:常见药疹、药物热及外周血嗜酸性粒细胞增多,有时还可见关节痛或淋巴结肿大。但是,由非甾类抗炎药致病者全身过敏表现常不明显。②尿化验异常:常出现无菌性白细胞尿(可伴白细胞管型,早期还可发现嗜酸性粒细胞尿)、血尿及蛋白尿。蛋白尿多呈轻度。但是,当非甾类抗炎药同时引起肾小球微小病变病时,病人即可出现大量蛋白尿(>3.5g/d),以及肾病综合征。③肾功能损害:常出现少尿或非少尿性ARF,并常因肾小管功能损害出现肾性糖尿、低比重及低渗透压尿。另外,出现ARF时,超声等影像学检查还常可发现患者双肾增大。

【诊断及鉴别诊断】

1.诊断 典型病例常具备如下特点:①近期用药史;②药物过敏表现,常呈药疹、药物热及外周血嗜酸性粒细胞增多;③尿检异常,常表现为无菌性白细胞尿、血尿及轻度蛋白尿;④肾功能急剧坏转,常呈少尿或非少尿性ARF,并常伴肾性糖尿及低渗透压尿。一般认为有上述表现中前两条,再加上后两条中任何一条,即可以临床诊断本病。

但是,临床实践发现,不少药物过敏性AIN病例是呈非典型表现(尤其是由非甾类抗炎药致病者),它们缺乏关键的第②条,即临床无药物过敏表现,从而给诊断造成很大困难。这些非典型病例的确诊必须依靠肾穿刺活检病理检查,只有病理表现符合药物过敏性AIN时,诊断才能成立。

2.鉴别诊断 应与下列疾病进行鉴别。

(1)与引起急性肾衰竭的其他疾病鉴别:药物过敏性AIN与肾前性或肾后性ARF鉴别,以及与肾性ARF中的急进性肾小球肾炎鉴别均不困难,在此不作讨论。临床上,药物过敏性AIN有时需与药物所致急性肾小管坏死鉴别,两者临床表现及疾病过程都有十分相似之处,鉴别要点如下(表1):

表1 药物过敏性急性间质性肾炎与药物所致急性肾小管坏死的鉴别诊断

(2)与感染相关性AIN及特发性AIN鉴别:下文将详细介绍感染相关性AIN及特发性AIN,此处先将他们间的鉴别要点列表作一简要讨论(表2),有时这三者的鉴别将十分困难。

表2 药物过敏性、感染相关性及特发性急性间质性肾炎的鉴别

【治疗】

1.去除过敏原 应及时停用致敏药物。轻症病例停用致敏药物后,AIN即能自发缓解。

2.糖皮质激素 由于部分本病患者在停用致敏药物后,疾病能自发缓解,所以有无必要在疾病早期就应用糖皮质激素(以下简称激素)一直存在着争论。2008年Gonzalez等报道了他们的多中心回顾性研究,发现与未用激素治疗组比较,激素治疗可以避免发生肾间质纤维化及帮助肾功能的恢复,因此他们主张在本病确诊后就立即应用激素治疗。

一般常用泼尼松口服治疗,起始量不必太大,每日30~40mg,用药不必过久,疾病好转后即逐渐减量,共服2~3个月。

3.细胞毒药物 大多数病例并无应用细胞毒药物的必要,但是如果开始治疗偏晚,疾病有迁延倾向,尤其单用激素疗效欠佳时,仍可考虑并用细胞毒药物。常用环磷酰胺口服,累积量达6g停药。

4.血浆置换 只有甲氧西林诱发抗肾小管基膜抗体导致的AIN,才需要采用血浆置换治疗,及时清除致病抗体。目前甲氧西林现已被停止作为药用。

5.透析治疗 ARF呈高分解状态时应及时进行透析;非高分解状态具有下列指征之一时,也应予透析治疗(血液透析或腹膜透析):①无尿或少尿超过2天;②血清肌酐>442μmol/L(5mg/dl);③血清尿素氮>21mmol/L(60mg/dl);④二氧化碳结合力<13mmol;⑤血清钾>6.5mmol/L;⑥有肺水肿或脑水肿先兆;⑦尿毒症症状极重。通过透析可维持生命,以赢得治疗时间争取疾病缓解。

【预后】

如能及时治疗,大多数药物过敏性AIN预后良好,肾小球功能(血清肌酐及尿素氮)常先恢复正常,数月内肾小管功能(如远端肾小管浓缩功能)亦能逐渐完全恢复正常。

但是,治疗偏晚的重症病例,尤其是老年人,疾病常难痊愈,肾功能可遗留不同程度的永久性损害。

二、感染相关性急性间质肾炎

感染相关性AIN概念比较混乱,有作者将细菌直接感染肾导致的肾间质化脓性炎症(如急性肾盂肾炎、肾间质内有多形核白细胞浸润及微脓肿形成),也划归此病范畴。但是,不少作者不同意这种分类,认为感染相关性AIN应该仅限于系统感染引起的AIN。本文将采用后一观点。

能引起感染相关性AIN的微生物甚多,包括细菌、病毒、螺旋体、支原体、衣原体、立克次体及寄生虫等。从前细菌感染引起的AIN较多,但是随着抗生素的广泛应用,现在已经少见。近代病毒感染相关性AIN发病率在显著上升,应予以关注。

感染相关性AIN的发病机制不十分清楚,相当一部分患者很可能是感染诱发机体免疫反应(主要是细胞免疫反应)致病,但是病毒感染也可能通过直接细胞病变效应(direct cytopathic effects)致病。

感染相关性AIN的临床及病理表现与药物过敏性AIN十分相似,但是也存在一些差别,例如患者无全身过敏表现,常无血嗜酸性粒细胞增多及嗜酸性粒细胞尿,肾间质中嗜酸性粒细胞浸润较少见等,详见表2。诊断此病除了要有明确的系统感染史(病原学或血清学检查证实)和临床及病理表现符合AIN外,尚必须除外药物过敏性AIN。病毒感染所致AIN有时能在肾小管上皮细胞中见到病毒包涵体(viral inclusion bodies),甚至发现病毒抗原(免疫荧光或免疫组化检查)或(和)病毒基因(病毒DNA或RNA,原位杂交检查),这些对证实AIN的病因很有意义。

对感染相关性AIN治疗,首先要积极控制感染,随着感染控制AIN病情常随之好转。但是某些重症病例,感染控制后肾功能仍不见明显恢复,对这些病例是否应予激素治疗认识尚未统一。不过,临床上已经见到某些患者加用激素治疗确能加速疾病恢复。另外,重症ARF病例达到透析指征时,应及时给予透析,否则可能因此死亡。

三、特发性急性间质肾炎

特发性AIN系指临床及病理呈典型AIN表现,但是全面检查却不能确定致病病因者。

特发性AIN的临床及病理表现与药物过敏性AIN也十分相似,但是存在如下不同:①患者无全身过敏表现,常无血嗜酸粒细胞增多及嗜酸粒细胞尿,肾间质中嗜酸粒细胞浸润较少见;②出现ARF较少且较轻(常为非少尿型ARF);③常出现高γ球蛋白血症,并常伴色素膜炎(可先于、同时或后于肾病出现)及骨髓或淋巴结肉芽肿(表2)。

尽管特发性AIN具有上述特点,但是这些特点并非特发性AIN特有,例如高γ球蛋白血症也可出现于药物过敏性AIN,而色素膜炎在某些感染相关性AIN也能见到。所以,诊断特发性AIN必须依靠除外法,即在病理确定AIN后,再作全面检查除外药物过敏、感染相关及全身系统疾病继发的AIN,方可诊断。

根据特发性AIN的表现(高γ球蛋白血症,伴随出现色素膜炎等),可以认为此病也是由免疫反应引起,故临床可用激素治疗。多数病人单用激素治疗就常能获得显著疗效,病情很快恢复。


慢性间质性肾炎

慢性间质性肾炎(CIN)是一组病因及发病机制不尽相同、临床呈现轻度蛋白尿、肾小管功能损害及慢性肾衰竭、病理表现为肾间质纤维化及肾小管萎缩的肾脏疾病。该病约占全部慢性肾衰竭病例的15%~30%。

CIN可由许多致病因素引起,包括下列理化物质:①西药:如镇痛药,环孢素,他克莫司、顺铂、碳酸锂等;②中药:如含马兜铃酸成分的关木通、广防己、青木香等;③重金属:如铅,镉,锗,汞、铀等;④放射线。本节准备仅详细讨论两个药物引起的CIN,即慢性马兜铃酸肾病及镇痛药肾病。

一、慢性马兜铃酸肾病

【病因】

马兜铃酸(aristolochic acid,AA)是马兜铃科马兜铃属植物所含的共同成分,它具有很强的肾毒性及致癌性。我国有许多中草药均含有AA,例如关木通、广防己、青木香、马兜铃、天仙藤、朱砂莲、寻骨风等(前三种药已于2003年及2004年被国家食品药品监督管理局取消了用药资格),所以国内的慢性马兜铃酸肾病(chronic aristolochic acid nephropathy,CAAN)主要是长期小量服用含上述中草药的制剂引起。

欧洲巴尔干地区曾有一个十分困扰当地居民的地方性肾病——巴尔干肾病,病因始终不清。直至最近才查明它也是由AA引起。当地生长一种名为铁线莲马兜铃的植物,其种子含有AA,在小麦收割时此种子混进麦粒中,然后与麦粒一同加工成面粉,当地居民长期食用这种面粉做成的面包而患病。所以,巴尔干肾病实际上就是CAAN。

【发病机制】

在大鼠体内进行的AA药代动力学实验显示,AA能长时间地滞留于肾,这可能是它容易导致肾及泌尿系病变的一个重要原因。

现将AA导致相关肾损害的机制作一简要讨论。

1.肾间质纤维化 AA肾毒性作用的靶细胞主要为肾小管上皮细胞及肾间质成纤维细胞。

现已证实AA能刺激肾小管上皮细胞分泌转化生长因子β1(TGFβ1)、结缔组织生长因子(GT-GF)、金属蛋白酶1组织抑制物(TIMP-1)及纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)等活性物质,并通过旁分泌途径作用于肾间质成纤维细胞。TGFβ1及GTGF能促使后者合成细胞外基质,而TGFβ1、TIMP-1及PAI-1又能抑制细胞外基质降解,故而导致肾间质纤维化。AA还能诱导肾小管上皮细胞向肌成纤维细胞转分化,并使其移行至肾间质。肌成纤维细胞在肾间质中大量分泌细胞外基质,进一步促进了纤维化发生。

另外,现已知肾间质成纤维细胞除能被肾小管上皮细胞分泌的上述细胞因子活化外,也能直接被AA作用而活化,而参与肾间质纤维化致病。

2.泌尿系统癌症 AA的致癌作用可能与如下机制相关:①AA直接损伤细胞DNA,导致基因突变致癌;②AA在体内与DNA形成AA-DNA加合物,由此加合物致癌。

【病理】

光学显微镜检查可见肾间质多灶状或大片状纤维化,偶伴小灶状淋巴及单核细胞浸润,肾小管呈多灶状或大片状萎缩或消失,部分基底膜裸露;肾小球可出现缺血性皱缩或硬化;小动脉管壁增厚,管腔变窄。免疫荧光检查阴性。电子显微镜检查可见肾间质大量束状胶原纤维,肾小管基底膜增厚、分层,部分肾小球缺血性皱缩、硬化。所以,寡细胞性肾间质纤维化为本病最主要的病理特点。

【临床表现和实验室检查】

患者有较长期间断小量服用含AA的中药史(主要指国内患者)或食用含AA的食物史(主要指巴尔干肾病患者),病变隐袭进展,逐渐出现肾小管功能损害(如远端肾小管浓缩功能损害,病人出现夜尿多及低渗透压尿;以及近端肾小管重吸收功能损害,出现肾性糖尿或范可尼综合征;而且还能出现远、近端肾小管酸中毒)及肾小球功能损害(初期仅有肌酐清除率下降,而后失代偿血清肌酐增高)。与肾小球功能损害相比肾小管功能损害常常出现早而重,数年后逐渐进入终末肾衰竭。

病人尿蛋白一般不多(1g/d左右),沉渣中有或无少量变形红细胞及管型,无白细胞。肾性贫血出现早(与合成红细胞生成素的肾间质细胞早期被毁坏相关),并常出现肾性高血压(尤其在出现肾功能不全后),不出现水肿。晚期病例超声检查双肾缩小,且两肾大小常不一致。

CAAN常并发尿路上皮细胞癌症(包括肾盂、输尿管及膀胱癌等),对此必须高度警惕。凡CAAN患者出现明显的镜下血尿(多数至满视野红细胞)或肉眼血尿(常伴血丝或血块),相差显微镜检查为均一红细胞血尿时,即应及时转泌尿外科做癌症相应检查。

【诊断与鉴别诊断】

1.诊断 本病诊断要点为:①较长期间断小量服用(或食用)过含AA的中药(或食物)。②尿化验蛋白不多(1g/d左右),有或无少量变形红细胞及管型。③逐渐出现肾小管功能损害(夜尿多及低渗透压尿,肾性糖尿)及肾小球功能损害(肌酐清除率下降及血清肌酐升高)。④贫血出现较早。⑤超声检查双肾缩小且常不对称。⑥肾穿刺病理检查呈现寡细胞性肾间质纤维化,伴肾小球缺血性及肾小管萎缩,部分肾小管基底膜裸露。

2.鉴别 诊断应与如下慢性肾脏病鉴别。

(1)慢性肾炎:病人尿蛋白量常较多,有时(如IgA肾病)尿中红细胞也多(为变形红细胞血尿),常出现不同程度水肿;肾小球功能损害(肌酐清除率下降)在先,而后逐渐出现肾小管功能损害(夜尿增多,尿渗透压减低),极少出现肾性尿糖;超声检查晚期病例双肾对称性缩小;肾穿刺病理检查以肾小球病变(增生、硬化)为主,肾小球病变重时伴肾小管(萎缩)及肾间质(灶状炎细胞浸润、纤维化)病变。上述特点可与CAAN鉴别。

(2)高血压肾硬化症:病人有长期高血压史,高血压持续约10年才出现肾损害,常伴高血压眼底病变和(或)心、脑血管并发症;尿化验与CAAN相似,但是不出现肾性尿糖;肾功能损害也与CAAN相似,但是进展很慢,且不出现范可尼综合征及肾小管酸中毒;病人贫血出现晚;超声检查晚期病例双肾为对称性缩小;肾穿刺病理检查以小动脉壁增厚(入球小动脉玻璃样变,小叶间动脉及弓状动脉肌内膜增厚)及缺血性肾小球病变(缺血性皱缩及硬化)为主。这些特点也与CAAN不同。

【治疗】

1.药物治疗 CAAN目前并无成熟的药物治疗方案。在疾病较早时期可以试用如下药物治疗,以期延缓肾间质纤维化进展。

(1)糖皮质激素:激素具有强大的抑制细胞因子(如TGF-β1等)作用,能发挥抗纤维化效应,所以临床上已试用于CAAN治疗。20世纪90年代已有小样本的前瞻、对照临床观察,初步显示有效。但是,目前尚缺足够的循证医学证据能对此药具体治疗方案(适应证、药量及疗程)作出推荐。另外,治疗时需注意药物副作用。

(2)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或(和)血管紧张素AT1受体阻断剂(ARB):从理论上讲,这两类药能够通过拮抗血管紧张素Ⅱ而减少肾组织细胞外基质蓄积(减少生成并增加降解),故临床已经应用。但是至今尚无大规模前瞻、随机、对照临床试验对它们治疗CAAN的疗效进行验证。肾功能不全患者用此类药时应警惕高钾血症发生可能。

(3)中药:许多中药及方剂对器官纤维化具有明显拮抗作用,因此用中药防治CAAN可能具有良好前景。不过迄今中药治疗的研究还主要停留于实验室阶段(包括动物模型实验),需要今后大规模临床试验验证。

2.肾脏替代治疗 CAAN病人的肾脏替代治疗指征同其他慢性肾脏病导致的终末肾衰竭一样,当血清肌酐≥707μmol/L或(和)肌酐清除率≤10ml/min时即应开始进行,包括维持性透析(包括血液透析及腹膜透析)或肾移植。由于CAAN并发泌尿系统癌症的概率很高,故西方国家学者主张,进行肾移植时要预防性切除患者双肾及输尿管,不过这种手术创伤大,会增加病人痛苦和风险,国内尚未普遍接受。

另外,假若患者继发出现肾小管酸中毒、高血压、肾性贫血及甲状旁腺功能亢进症时,均应予相应处理,此处不再详述。

二、镇痛药肾病

镇痛药肾病(analgcsicncphropathy)多发生于澳大利亚及某些欧洲国家,女性多于男性。病人有长期服用镇痛药史,并常为几种镇痛药混合服用,肾损害发生时服药累积量常已达2~3公斤。本病发病机制尚不清楚,可能与药物毒性作用相关。

镇痛药肾病的主要病变为慢性间质性肾炎及肾乳头坏死。慢性间质性肾炎的主要病理表现为肾间质纤维化、肾小管萎缩及肾间质单个核细胞浸润,肾小球常呈缺血性皱缩或硬化。临床主要呈现轻度蛋白尿(尿蛋白量常<1g/d)、无菌性白细胞尿、远端肾小管功能障碍(夜尿多,尿比重及渗透压低,部分病人还出出出现远端肾小管酸中毒)及缓慢进展的肾小球功能损害。患者还经常出现高血压及贫血。B超检查可见双肾萎缩,肾表面凹凸不平呈花瓣形。

如果作大体解剖检查,能发现差不多所有患者都存在程度不同的肾乳头坏死,坏死乳头经常脱落,但也可存留于原位,而后发生钙化。如果坏死的肾乳头脱落入尿路,病人会出现肉眼血尿(为均一红细胞血尿),伴血丝及血块,并可在尿中发现坏死肾乳头(通过病理检查证实)。若血块或坏死组织嵌顿输尿管,还能诱发肾绞痛,甚至急性肾衰竭。

此外,大约10%的镇痛药肾病患者还能伴发泌尿系统(肾盂、输尿管或膀胱)上皮细胞癌。

根据服用镇痛药史及典型的临床、病理表现确诊本病不难。怀疑并发肾乳头坏死或尿路癌症时,相应的影像学及病理学检查能够帮助诊断。

此病应以预防为主,避免滥服镇痛药是关键。疾病发生后,常只能进行对症处理(纠正水、电解质及酸碱平衡紊乱,控制高血压及贫血等)。疾病晚期进入终末肾衰竭时,应予患者透析(血液或腹膜透析)或肾移植治疗维持生命。