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肝硬化 按疾病找医生

肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病,由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害。在我国大多数为肝炎后肝硬化,少部分为酒精性肝硬化和血吸虫性肝硬化。病理组织学上有广泛的肝细胞坏死、残存肝细胞结节性再生、结缔组织增生与纤维隔形成,导致肝小叶结构破坏和假小叶形成,肝脏逐渐变形、变硬而发展为肝硬化。早期由于肝脏代偿功能较强可无明显症状,后期则以肝功能损害和门脉高压为主要表现,并有多系统受累,晚期常出现上消化道出血、肝性脑病、继发感染、脾功能亢进、腹水、癌变等并发症。

别名: 肝硬化
英文名: ganyinghua
发病部位: 肝脏
就诊科室: 肝胆外科
症状: 腹部B超示肝实质回声不均匀增强,皮肤出血点,腹胀,假小叶,腹部CT示肝脏密度不均,食管胃底静脉曲张,腹部B超肝表面凹凸不平,胆汁酸增高
多发人群: 无易感人群
治疗手段: 药物治疗 手术治疗 抗HCV治疗
并发疾病: 上消化道出血 胆石病 感染 门静脉血栓形成 肝肾综合征 肝肺综合征 其他特指的肝癌
是否遗传:
是否传染:
病理知识

疾病详情

定义

肝硬化 (hepatic cirrhosis) 是由各种病因引起的慢性进行性肝病。在广泛肝细胞变性、坏死的基础上发生肝细胞再生和细胞外间质增生,以肝组织弥漫性纤维化、再生结节和假小叶形成为其病理缮织学特征。临床上主要表现有肝功能损害和门静脉高压,常累及多器官系统,发生消化道出血和肝链脑病等并发症。

肝硬化是一种常见病,年患病率 17.1/10 万。在我国和南亚地区占内科总住院人数的 4.3~14.2% 。主要累及 21~50 岁男性。

病因和发病机制

病因

1.病毒性肝炎(viral hepatitis) 乙型、丙型和丁型病毒感染所致的肝炎,常经过慢性肝炎阶段逐渐发展为肝硬化,而甲型和戊型病毒性肝炎则不会。在我国慢性乙型肝炎是肝硬化的主要原因。若乙型和丙型肝炎病毒重叠感染常加速肝硬化的发展。

2.慢性酒精中毒 是欧美国家肝硬化的最常见原因,但近年来我国此类患者有所增加。长期大量饮酒,如男性每日摄入乙醇量60~80g或女性20~40g超过10年,则可发展为严重肝病。乙醇及其氧化代谢产物乙醛对肝脏具有直接毒性作用;经脂质过氧化、免疫反应和细胞因子释放作用于肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)等合成大量胶原。后者沉积于肝脏而发生纤维化,进而发展为肝硬化。

3.非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH) 常见于代谢综合征(metabo lism syndrome)患者,全胃肠外营养、药物和营养不良的患者亦可发病,20%%以上的患者可发展为肝硬化。

4.胆汁淤积(cholestasis) 肝内胆管或肝外胆管胆汁淤积持续存在时,可发展为原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)或继发性胆汁性肝硬化。主要是由于胆酸和胆红素的长期刺激引起汇管区周围炎,从而导致肝细胞变性、坏死和纤维组织增生所致。

5.循环障碍(disturbanceofcirculaton) 慢性充血性心力衰竭(chronic congestive heartfaip ure)、肝静脉阻塞(Budd-Chiari综合征)和缩窄性心包炎等可使肝静脉淤血、肝窦内压增高。肝小叶中心区肝细胞长期淤血缺氧、变性坏死和纤维组织增生,最终发展为心源性肝硬化(cardiaccir rhosis)。

6.毒物或药物 长期服用某些损肝性药物,如异烟肼、硫氧嘧啶、双醋酚汀、甲基多巴、辛可芬、氯丙嗪和四环素;或反复接触某些毒物如四氯化碳、磷、砷制剂等均可引起中毒性肝损害,发腹为肝硬化。

7.代谢和遗传性疾病 由于遗传或先天性酶缺陷,使某些物质发生代谢障碍,致其代谢产物沉积于肝,引起肝细胞坏死和纤维组织增生,从而发生肝硬化。如肝豆状核变性(Wilson病)系因人常染色体隐性遗传缺陷,致铜代谢障碍,使铜离子在肝脏沉积引起的肝硬化;血色病(Hemochro-matosis)是由于铁代谢障碍,血红蛋白在肝内异常沉着所致;α1-抗胰蛋白酶缺乏症和半乳糖血症亦可有肝硬化表现。

8.血吸虫病 长期或反复感染血吸虫者,血吸虫卵沉积在门脉区,造成肝内血管阻塞。肝脏细胞分泌成纤维细胞刺激因子,刺激纤维组织增生,从而引起肉芽肿性炎症或肝纤维化。本病肝细胞无明显坏死或再生,肝小叶结构常完整,故又称血吸虫病性肝纤维化。

9.免疫紊乱 自身免疫性肝炎最终可发展为肝硬化。

10.隐源性肝硬化(cryptogenic cirrhosis) 系指发病原因一时难以肯定者,占肝硬化的5%~10%。

临床上导致肝硬化的病因常为多重因素。长期营养缺乏,特别是蛋白质和B族维生素严重摄入不足,可致脂肪肝和肝细胞坏死。但临床营养缺乏很难达到导致肝硬化的程度,而更大的可能是营养缺乏降低了肝脏对损肝因子的抵抗力。

发病机制

各种病因导致肝脏损害,出现大量肝细胞变性和坏死。受损的肝实质细胞,特别是枯否(Kupffer)细胞分泌释放细胞因子,激活静息状态的HSC和其他肝组织细胞,从而合成大量细胞外间质,且对其降解减少,导致纤维组织增生。

肝细胞变性、坏死,肝小叶纤维支架塌陷,残存肝细胞再生形成不规则结节状细胞团,即再生结节。纤维组织增生,特别是Ⅰ、Ⅲ型胶原大量沉积于肝组织,发生肝纤维化;进而在汇管区-汇管区或汇管区-肝小叶中央静脉间形成纤维束和纤维间隔,分割残留肝小叶、包绕再生结节,出现肝硬化的典型病理改变——假小叶。

胶原沉积于DiSSe腔,形成肝窦基底膜样物,出现“肝窦毛细血管化”,使肝内血管阻力增加,肝窦内压力升高,为门静脉高压的形成提供了结构基础。肝窦毛细血管化和肝内血液分流,使肝细胞与肝窦血液间营养物质和代谢物质交换障碍,肝细胞发生缺血、缺氧、变性坏死和功能障碍;生物转化作用亦减弱。

肝窦毛细血管化;肝内血管受压闭塞、扭曲、血管床缩小;假小叶内异常的血液循环;肝内门静脉、肝静脉和肝动脉小支三者间失去正常关系,血流比例失调,相互出现交通吻合支等,使肝内血液循环严重障碍。构成了门静脉高压症和肝功能不全的病理生理学基础。

病理

大体观察,肝常呈不同程度的缩小变形,质地变硬(图1)、重量减轻,表面有弥漫性大小不等的结节。铘阿见圆形或近圆形的岛屿状结节。结节间有灰白色结缔组织间隔。组织学典型表现为假小叶形成,肝细胞常有浊肿变性、坏死和再生。汇管区纤维结缔组织增生、炎性细胞浸润和假胆管形成。

图1

根据结节状态,肝硬化可分为3型。

1,小结节性肝硬化 最为常见。肝包膜增厚,表面高低不平,呈弥漫细颗粒状,颗粒大小相仿,直径一般<3mm,纤维间隔较细,假小叶大小亦一致。酒精性和瘀血性肝硬化常属此型。

2.大结节性肝硬化 由大量肝实质细胞坏死引起,结节粗大不均,直径>3mm,最大可达5cm。结节由多个小叶构成,假小叶大小不等,纤维间隔较宽而不均。慢性乙型和丙型肝炎肝硬化、Wilson病多属此型。

3,大小结节混合性肝硬化 为上述两型的混合型,大结节与小结节比例相同。a,- AT缺乏症属此型,有些乙型肝炎肝硬化亦可表现为此型。



系因门静脉压增高,脾长期慢性淤血,脾髓增殖和大量结缔组织增生所致。脾不同程度肿大(图2),光镜下脾窦扩张、网状细胞增生,并有吞噬红细胞现象。

图2

胃肠道

长期门静脉高压可致胃肠黏膜血管病变,表现为食管、胃、小肠和大肠黏膜下毛细血管和小静脉膨胀、静脉曲张而淤血。若胃黏膜淤血、水肿和糜烂呈马赛克(mosaic征)或蛇皮状改变,则称为门静脉高压性胃病(portal hypertensive gastropathy,PHG)。临床表现为慢性炎症和消化性溃疡,常引起消化道黏膜慢性出血。

慢性乙型肝炎肝硬化,可因HBV抗原-抗体循环免疫复合物(CIC)肾沉积,激发免疫性损伤,造成膜增殖性肾小球肾炎及肾小球硬化。

内分泌腺

睾丸或卵巢、甲状腺和肾上腺皮质等内分泌腺常有萎缩和退行性变。

病理生理

门静脉高压

正常情况下肝窦阻力很低,门静脉压力在5~10mmHg,当肝窦阻力增加,门静脉压力持续升高超过10mmHg则称为门静脉高压(portal hypertension)。

1.发病机制 门静脉压力与流入门静脉的血流量及血流流出时遇到的血管阻力有关,用公式表示为:门静脉压力差(△P)=流入血流量(Q)×流出阻力(R)。因此,流入血流量增加或/和血流流出阻力增大均可致门静脉压力增高。血流流出阻力增加多为始动因素,血流量增加对维持门静脉高压起重要作用。

(1)门静脉阻力增加:阻力增加因素可以是机械性不可逆性或功能性可逆性。肝窦毛细血管化致肝窦顺应性降低、窦内压力升高;Disse间隙胶原沉积、增大的肝细胞和再生结节压迫肝窦、肝静脉系统导致肝窦及其流出道受阻。窦周HSC可以调节肝窦血流、影响肝血流阻力,从而调节肝血流量。HSC对肝窦血流的影响受血管活性物质的调节,如肝硬化时内皮素可致HSC内钙离子增加和细胞收缩。

(2)门静脉血流量增加:可以维持或促进门静脉高压的发展,内脏小动脉扩张使血流量增加,从而形成内脏高动力循环状态。其特征为体循环血管阻力和血压降低、心脏指数增加和脉压差增大。血管扩张可能与血循环舒血管物质增多、缩血管物质相对减少,以及血管对内源性缩血管物质反应性降低有关。

2.门腔侧支循环形成的解剖部位及后果

(1)侧支循环形成:门静脉与下腔静脉之间存在众多交通支,由于门静脉系统缺乏瓣膜,右心系统与腹腔内脏之间任何部位血流阻力增高,均可导致阻塞部位肠侧血管内压力升高。按照阻力增加的部位可以分为窦前、肝窦和窦后,肝硬化多为肝窦性门静脉高压。门静脉高压时,门-腔间交通支开放,静脉扩张和迂曲。此时门静脉内血液可绕过肝脏,经侧支直接回右心房。临床上有三条重要侧支开放:

1)食管下段和胃底静脉曲张:位于食管的鳞状上皮与胃的连接部,系门静脉系的胃冠状静脉和腔静脉系的食管静脉、肋间静脉和奇静脉开放。主要接受脾门静脉血液,通过胃左静脉和胃短静脉食管静脉回流到奇静脉,入上腔静脉。此部位门-腔静脉间距离最近,压力差最大,最直接受门静脉高压的影响,从而易发生静脉曲张。食管黏膜下静脉缺乏结缔组织支撑,一旦发生静脉曲张多突入食管腔内。当门静脉压力>12mmHg时,易发生食管静脉曲张破裂出血。

2)腹壁静脉曲张:门静脉高压时脐静脉重新开放,与副脐静脉、腹壁静脉等连接,通过腹壁上、下静脉回流,形成脐周和腹壁静脉曲张。脐静脉起源于肝内门静脉左支,因此肝外门静脉阻塞时无脐静脉开放,亦无腹壁静脉曲张。

3)痔静脉曲张:位于肛门的鳞状上皮与肠道的连接部。系肠系膜下静脉属支的直肠上静脉与腔静脉系的直肠中、下静脉吻合,形成肛管直肠黏膜下静脉曲张,此部位破裂则发生便血。

此外,胃与左肾静脉、肝与膈、脾与肾韧带、腹部器官与腹膜后组织间的静脉,也可相互连接,腹膜后腔静脉常与左肾静脉形成交通支。

(2)侧支循环形成的后果

1)消化道出血(gastrointestinal hemorrhage):是侧支循环开放和形成的严重后果。可因食管胃底静脉或肛门直肠静脉曲张破裂发生上消化道出血或便血。其他少见部位有十二指肠、回肠、盲肠或自发性腹腔静脉破裂出血,但后者多有腹部穿刺或手术史。

2)肝功能不全和肝性脑病(hepatic encephalopathy):门体分流后肝细胞营养来源减少,肝细胞变性、坏死增加;肝脏物质代谢障碍,合成机体必需物质减退;生物转化功能减退,不能有效清除体内毒性代谢物质。从而发生内毒素血症、加重高动力循环并引起肝性脑病。

3)门静脉高压胃肠道淤血、胃肠黏膜水肿可引起胃肠道消化、吸收和分泌功能紊乱。产生食欲减退、腹泻、消化吸收和营养不良等后果。

腹水发生的机制

正常人体液进入腹腔,并由腹膜毛细血管和毛细淋巴管回流入血循环,两者保持动态平衡。如果腹腔内液体的产生速度超过吸收速度,则形成腹水。肝硬化腹水的发生机制是多因素共同作用的结果。

1.血浆胶体渗透压降低 血浆胶体渗透压具有促使腹腔内液体回吸收入腹膜毛细血管和毛细淋巴管的作用,它主要取决于分子量较小的血浆白蛋白的浓度。当血浆白蛋白浓度低于25~30g/L时,毛细血管内液体则漏入腹腔或组织间隙,出现腹水或水肿。低蛋白血症的原因有肝细胞损伤白蛋白合成减少,蛋白质摄入不足、吸收障碍及尿中丢失蛋白等。

2.门静脉压力增高 正常肝窦前与肝窦后阻力比为50:1,肝窦内的静水压很低,约为2mmHg(0.27kPa)且无明显的静水压梯度。而正常毛细血管前后阻力比为4:1,毛细血管内静水压高达20mmHg(2.67kPa)。因此,肝窦内压的微小变化将导致肝窦内静水压梯度的明显改变,而对肝窦内压影响最大的首推窦后阻力。肝硬化患者肝窦内压力增高,液体由肝窦内漏出进入组织间隙或腹腔,形成腹水。

3.肝脏淋巴液外漏及回流受阻 正常肝窦壁很薄,仅衬有一层不连续的内皮细胞,且没有基底成。因此,可使白蛋白自由出入。肝硬化时肝窦内压增高,淋巴液的生成量超出正常的20倍,肝淋巴管和胸导管不能有效回收淋巴液进入血循环,过量的淋巴液由肝被膜进入腹腔,形成腹水。

4.钠水潴留 肝硬化广泛血管扩张致有效循环血容量减少,反射性刺激交感神经系统(SNS)和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS),醛固酮作用于远曲小管,导致肾钠重吸收;抗利尿激素分泌,作用于集合管致自由水清除率降低、水潴留;晚期肾小球钠滤过减少,导致钠水潴留并维持门静脉高压。


临床表现

肝硬化起病隐匿,早期可无特异性临床表现。根据有无腹水和门静脉高压等人为地将其分为肝功能代偿期和失代偿期,但在临床上两期界限有时难以界定。

代偿期

食欲减退、乏力、腹胀不适和腹泻等。上述症状因劳累或其他疾病而诱发,适当休息或治疗后可缓解。体征多不明显,可有肝脾轻度肿大,质地偏硬。

失代偿期

1.全身表现 乏力、体重减轻、发热(多为不规则低热,一般不超过38℃)、食欲不振或厌食、出血倾向、内分泌紊乱(男性性欲减退、睾丸萎缩、毛发脱落和乳房发育等;女性患者则表现为月经失调、闭经不孕等)。

2.门静脉高压症 肝硬化侧支循环形成、脾大和腹水是门静脉高压症的三大临床特征。

(1)侧支循环形成

1)食管下段和胃底静脉曲张:曲张静脉有红色征时,常因进食粗糙、刺激性食物或腹内压力突然增高,而致曲张静脉破裂出血。表现有呕血、黑便,甚至失血性休克。

2)腹壁静脉曲张:脐周和腹壁可见迂曲静脉,以脐为中心向腹壁上、下两侧延伸,血流方向与正常门静脉血流方向一致,对肝硬化具有诊断价值。

3)痔静脉扩张:当腹内压增高、大便干燥时可破裂,发生不同程度的出血,表现为鲜红色血液腹着在大便表面,不与大便混合,大便块内的颜色仍正常。

(2)腹水:2/3以上的失代偿期患者有腹水。晚期大量腹水时腹部膨隆、腹壁绷紧发亮,状如蛙腹,常伴有双下肢水肿。肝硬化腹水患者常伴胸水,其性质与腹水相同,称为肝性胸水。

(3)脾大与脾功能亢进:脾因长期淤血而肿大,多为轻、中度肿大。脾具有隔离和破坏血细胞的作用,脾肿大常伴有末梢血白细胞、血小板和红细胞减少,称之为脾功能亢进。其中血小板破坏最明显。

3.肝脏体征 一般肝脏质地坚硬,边缘较薄,表面可触及结节或颗粒状感。早期肝大,表面平滑;晚期缩小,肋下不易触及,剑突下常可触及。

并发症

1.消化道出血 为肝硬化门静脉高压常见的致命性并发症。常见原因有两种,一为腔静脉系统的鳞状上皮与门静脉系统的胃肠道连接部静脉曲张破裂出血,如食管胃底静脉曲张或痔静脉破裂出血;另有门静脉高压性胃病所致的消化道出血。表现为突发呕血或/和黑粪,甚至出血性休克或诱发肝性脑病,病死率高。

2.肝性脑病(hepatic encephalopathy,HE) 是本病最严重的并发症,亦是最常见的死亡原因。

3.感染 肝硬化患者抵抗力低下,常并发细菌感染,如肺炎、胆道感染、胃肠道感染、败血症和自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis,SBP)等。其中住院肝硬化腹水患者有10%~30%可发生SBP。

4.肝肾综合征(hepatorenal syndrome,HRS) 系晚期肝硬化腹水并发循环衰竭时发生的一钟进行性、功能性肾衰竭,主要发生于肝硬化腹水、急性肝衰竭或急性酒精性肝炎患者。其特点有肝衰竭、循环功能不全、交感神经系统和肾素-血管紧张素系统过度激活。严重的肾血管收缩导致肾小球滤过率降低。

临床上按照HRS的病情进展、严重程度和预后等,HRS可分为1型与2型。Ⅰ型HRS临床表现为急进性肾衰竭,可以是自发性的,但多由诱发因素,特别是自发性细菌性腹膜炎(SBP)所致患者2周内血肌酐升高超过正常上限的2倍,除表现肾衰竭之外,常伴有肝功能和循环功能恶化、低血压和内源性缩血管系统激活,甚至发生肝性脑病,预后极差。2型HRS表现为稳定、缓慢进展的中度肾衰竭,循环功能不全,突出表现为难治性腹水。

HRS的诊断仍然是排除性诊断,首先应排除其他原因所致的肾衰竭,诸如血容量不足所致的肾前性氮质血症、尿路梗阻和器质性急性与慢性肾衰竭。同时具备如下条件:①肝硬化伴有腹水;②血肌酐>133μmoL/L(1.5mg/dl);③在应用白蛋白扩张血容量并停用利尿剂至少2天后,血肌酐无改善,不能降至133μmoL/L以下,白蛋白推荐剂量为1g/(kg·d),最大可达100g/d;④无休克的临床表现;⑤近期未使用肾毒性药物;⑥不存在肾实质性疾病,如尿蛋白>500mg/d、镜下血尿(﹥50个红细胞/高倍视野)和/或肾超声检查的异常表现。

5.原发性肝癌 多发生于大结节性或大小结节混合性肝硬化基础上。当并发原发性肝癌时肝常迅速增大,出现肝肿块、肝区疼痛或血性腹水。

6.门静脉系统血栓形成 肝硬化患者门静脉系统手术后和腹腔感染可诱发急性门静脉血栓形成严重时发生肠系膜血栓形成。患者迅速出现腹水、腹痛和脾大。彩色多普勒超声检查可诊断,门静肠造影可以确诊。

7.电解质和酸碱平衡紊乱

(1)低钠血症:表现为水肿,肌张力降低,少尿,尿钠减少及神经精神症状等。血钠浓度<125mmol/L时,表明肝细胞衰竭、预后不佳。原因有:①长期钠摄入不足,细胞内低渗,细胞钠内流,出现原发性低血钠;②丢失过多,如大量利尿、放腹水和腹泻;③抗利尿激素活性增加,水潴留超过钠潴留,导致稀释性低钠。

(2)低钾、低氯血症与代谢性碱中毒:患者摄入不足、呕吐、腹泻、长期应用利尿剂和高渗性萄糖溶液,以及继发性醛固酮增多等使血钾、血氯降低,出现低钾、低氯性碱中毒,并可诱发肝性脑病。

8.肝肺综合征(hepatopulmonary syndrome,HPS) 是指肝硬化患者发生肺血管扩张、肺部气体交换障碍,临床出现低氧血症及与此相关临床表现的综合征。常表现为肝病、肺血管扩张及严重低氧血症三联征。由于门体分流及肝对肺扩血管活性物质灭能减退,导致肺血管阻力降低,出现肺内血管扩张。肺泡与血管内血液气体交换障碍,肺内动静脉分流,通气/血流比值失调,血红蛋白氧合障碍,导致低氧血症,肺泡-动脉血氧梯度增大。

实验室和其他检查

(一)实验室检查

代偿期肝硬化实验室检查多正常或有轻度异常,失代偿期患者可出现明显异常。

1.血常规 失代偿期由于营养不良、出血、脾功能亢进可致不同程度的贫血;脾功能亢进时白细胞和血小板计数减少;感染时白细胞可升高。

2.尿常规 一般在正常范围,有黄疸时可出现胆红素,并有尿胆原增加,合并乙肝相关性肾炎时尿蛋白阳性。有时可见到管型和血尿。

3.粪常规 消化道出血时出现黑粪,少量出血时大便潜血试验阳性。

4.肝功能试验 肝硬化活动时谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)升高,肝细胞受损时ALT升高明显,肝细胞坏死时线粒体AST释放增加;酒精性肝病AST/ALT≥2。胆汁淤积时GGT和ALP升高明显。胆红素持续升高预后不良。

肝是白蛋白合成的唯一场所,故血清白蛋白水平可反映肝脏的储备功能。失代偿期白蛋白合成减少,球蛋白升高,白蛋白/球蛋白比值降低。凝血酶原时间是反映肝脏储备功能的重要预后指标,肝细胞功能衰竭时凝血酶原时间显著延长,且维生素K不易纠正。

血清Ⅲ型前胶原氨基末端肽(PⅢP)、透明质酸、Ⅳ型胶原和层粘连蛋白反映胶原代谢情况,其中后两者与肝纤维化的相关性较好。

吲哚菁绿(1CG)和氨基比林清除试验可以反映肝脏的储备功能。

5.免疫功能检查 肝硬化时细胞免疫功能减低而体液免疫功能亢进。患者T淋巴细胞数低于正常,如CD3、CD4和CD8细胞均有降低;免疫球蛋白增高,IgG增高最明显。

部分患者可出现非特异性自身抗体,如抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗线粒体抗体等。

病毒感染所致的肝硬化,应检测甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒标志物以及CMV、EB病毒抗体,以明确病因和有无重叠感染。

(二)腹水检查

一般为漏出液,腹水检查的目的主要是探明有无腹水感染、癌变、感染的性质等。

(三)影像学检查

食管静脉曲张时上消化道气钡双重对比造影显示食管虫蚀样或蚯蚓状充盈缺损,纵行黏膜皱襞增宽;累底静脉曲张时可见菊花样充盈缺损。但灵敏度较胃镜检查低。CT检查显示晚期肝硬化肝右叶萎缩,左叶增大、肝叶比例失调,肝裂增宽,肝表面不规则,脾脏增大和腹水等(图3)。

超声显像除可显示肝、脾形态外,若门静脉主干内径>13mm,脾静脉内径>8mm,提示门静脉高压;超声多普勒检查可测量门静脉血流速度、方向和血流量。MRA磁共振血管造影能清楚地显示门静脉系统血管情况。

图3 肝硬化(图中箭头所指为曲张静脉团)

(四)内镜检查

可直接观察静脉曲张的部位和程度,预测出血,是识别食管静脉曲张的金标准,在食管充气状态下看到曲张静脉则可诊断门静脉高压。其出血危险征象有:①静脉曲张Ⅲ级以上、直径≥5mm者;②静脉呈紫蓝色;③红色征,如红肿斑、樱桃红斑、血泡样斑等。食管胃底交界处静脉曲张、红色征和肝衰竭患者出血发生率高。

(五)肝穿刺活组织病理学检查

有假小叶形成时可确诊为肝硬化,对早期肝硬化确诊和明确病因有重要价值。

(六)腹腔镜检查

可直接观察肝脏表面形态、边缘及脾脏情况。直视下病变处穿刺活组织检查,对鉴别肝硬化、慢性肝炎和原发性肝癌有重要价值。

诊断与鉴别诊断

(一)诊断

主要条件如下:①有HBV或HCV感染、酗酒等相关病史;②肝功能损害表现为血清白蛋白降低,凝血酶原时间延长;③门静脉高压表现为侧支循环的建立和开放、脾大和腹水;④肝脏质地变硬、肝病面容、蜘蛛痣、肝掌和毛细血管扩张;⑤肝穿刺活体组织检查见假小叶形成。有②和③两项或⑤一项可诊断为肝硬化,结合第①项可以作出病因诊断。

(二)鉴别诊断

1.肝脾肿大 与慢性肝炎、原发性肝癌、代谢性疾病和血液病相鉴别。必要时行肝穿活组织检查。

2.腹水 应确定腹水的程度和性质,并与其他原因引起的腹水相鉴别。肝硬化腹水为漏出液,合并SBP时为渗出液,以中性粒细胞增多为主。若有临床表现,腹水白细胞>0.5×109/L或中性粒细胞>0.25 × 109/L,则可诊断SBP。结核性腹膜炎为渗出液伴有腹水腺苷脱氨酶(adenosine deami-nase,ADA)增高。肿瘤性腹水介于渗出液和漏出液之间,腹水找到肿瘤细胞可以确诊。诊断困难者腹腔镜检查,常可明确诊断。

3.肝硬化并发症的鉴别诊断

(1)上消化道出血:生命体征稳定后,行急症内镜检查可以明确出血部位和原因。鉴别静脉曲张性或门静脉高压胃病出血,并能识别肿瘤和其他原因所致的出血。

(2)感染:肝硬化患者发热时需明确有无感染以及感染的部位和病原,如肺部、胆道、泌尿道及腹水感染等。

(3)肝性脑病:特别是昏迷时应与低血糖、尿毒症、糖尿病酮症酸中毒和药物中毒等鉴别。

(4)肝肾综合征:应与慢性肾小球肾炎和急性肾小管坏死等鉴别。

治疗

肝硬化的治疗应该采取综合措施。针对病因治疗是基础,早期以抗肝纤维化为主,晚期主要针对并发症治疗。

(一)一般治疗

1.休息代偿期肝硬化患者,一般不强调卧床休息,可适当减少活动,劳逸结合,以不感到疲劳为宜;失代偿期患者尤其是出现并发症者,应以卧床休息为主。

2.饮食 饮食以高维生素、适量蛋白质、低脂肪和易于消化食品为佳。做到定时定量、合理饮食。多吃新鲜水果、蔬菜;适量吃些河鱼、瘦肉、鸡蛋和豆制品;香菇、木耳、蘑菇等真菌类食品含有多糖成分,对肝脏有保护作用。有肝性脑病先兆时,应限制蛋白质摄入。应低盐饮食,发生腹水时应严格限盐。禁食硬质食物、戒酒,避免应用损肝药物。

3.支持治疗 失代偿期患者多有消化道症状,宜静脉输注高渗葡萄糖液补充热量,并加入维生素C、胰岛素和门冬氨酸钾镁等;注意维持水、电解质和酸碱平衡;严重营养不良者可输注白蛋白或新鲜血。

(二)药物治疗

目前尚无特效药逆转肝硬化,可应用消化酶类药物助消化。病毒性肝炎肝硬化,如仍有病毒复制,可酌情抗病毒治疗。

活血化瘀、软坚散结中药,如丹参、桃仁提取物、虫草菌丝以及以丹参和黄芪为主的复方可用于早期肝硬化的抗纤维化治疗。

(三)腹水的治疗

目的是减少腹水和预防复发。在一般治疗的基础上,以利尿剂的应用为主。

1.限制钠水摄入 体内细胞外液的潴留量与钠摄入和尿钠排泄平衡相关。钠排泄低于钠摄入时,腹水增加;反之亦然。腹水患者应无盐或低盐饮食,每日摄入钠盐500~800mg(相当于氯化钠1.2~2.0g);腹水减退后,仍需限制钠摄入,防止腹水复发。低钠血症(<125mmol/L)患者应限制水摄人<1L/d。轻、中度腹水在限钠饮食和卧床休息后可产生自发性利尿,腹水自行消退。

2.利尿剂 螺内酯(spironolactone),开始剂量为100mg/d,根据利尿反应每4~5天增加80mg,最大剂量400mg/d,勿间断用药。襻利尿剂呋塞米(furosemide),起始剂量20mg/d,可增加到160mg/d;亦可应用氨苯蝶啶和氢氯噻嗪。后者均为排钾利尿剂,因此单独使用时应注意补钾。

一般掌握在无周围水肿者每天体重减轻0.5kg,伴有周围水肿体重减轻1kg。

3.提高血浆胶体渗透压 在足量热量支持的基础上,定期少量、多次静脉输注新鲜血或白蛋白,对改善机体一般状况、肝功能恢复、提高血浆渗透压和促进腹水的消退等有帮助。

4.排放腹水加输注白蛋 白对肝硬化难治性腹水,可采用排放腹水加输注白蛋白的方法。每周排放腹水3次,每次4~5L。按照排放1L腹水静脉输注白蛋白4~6g的比例输注,以维持有效血容量,防止血液循环紊乱。此方法对Child-Pugh A、B级患者效果佳,可缩短住院时间,减少并发症。应配合利尿药物治疗使排放腹水后的体重保持稳定。

5.腹水浓缩回输术 腹水浓缩系在严格无菌操作下,采用透析、超滤和吸附原理,清除腹水中的水分和小分子物质,从而达到腹水浓缩、回收腹水中白蛋白的目的,浓缩后的腹水经外周静脉回输人血循环。

6.腹腔-颈内静脉转流术 又称LeVeen转流术。采用装有单向阀门的硅管,一端留置于腹腔,硅管另端自腹壁皮下朝向头颈,插入颈内静脉,利用腹-胸腔压力差,将腹水引向上腔静脉。

腹水回输术和LeVeen转流术是治疗难治性腹水和肝肾综合征的较好方法。可迅速消除腹水、避免自身蛋白丢失、改善肾功能、增加利尿效果、纠正机体内环境紊乱状态、改善营养状态和生存质量。但应注意感染性或癌性腹水不可回输。不良反应和并发症有发热反应、凝血机制异常、食管胃底静脉曲张破裂出血、心力衰竭以及LeVeen转流术的硅管堵塞等。

7.经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS) 是通过介入放射学技术在肝内的门静脉与肝静脉的主要分支间建立分流通道。此方法能有效降低门静脉压力,创伤小,安全性高,适用于食管静脉曲张大出血和难治性腹水,但易诱发肝性脑病和加重肝功能损害。

(四)门静脉高压症的手术治疗

治疗目的是降低门静脉压力和消除脾功能亢进。术式有各种分流术、断流术和脾切除术。手术疗效与肝功能状态、机体一般状况、并发症和手术时机的选择等有关。

(五)并发症的治疗

1.上消化道出血 应采取急救措施和监护,迅速补充有效血容量,纠正失血性休克并采用有效止血措施。药物止血是治疗的基础,常用药物有垂体后叶素、生长抑素及其衍生物奥曲肽;长期服用普萘洛尔和单硝酸异山梨酯等降门脉压力药物有助于预防再发出血。三腔双囊管压迫止血术仍不失为紧急情况下的止血措施。也可行紧急内镜下止血,措施有内镜下曲张静脉硬化术、套扎术和组织黏合胶注射术等。同时,要注意预防肝性脑病、肝肾综合征、感染和再发生出血。

2.自发性细菌性腹膜炎 并发自发性腹膜炎和败血症后,应早期、足量和联合应用抗菌药物。

3.肝肾综合征 目前无特效疗法,一旦发生肝肾综合征,内科治疗效果很差。在积极改善肝功能的前提下,可采取以下措施:①预防和消除诱发肝肾衰竭的因素,如迅速控制上消化道大出血、感染、电解质紊乱,避免不适当的排放腹水和利尿,避免应用损害肾功能的药物等;②血管收缩剂联合静脉输注白蛋白,如应用特利加压素的同时联合静脉输注白蛋白,对1型HRS治疗有效;③经颈静脉肝内门体分流术(TIPs),有助于HRS患者肾功能恢复,消除难治性腹水,提高1型HRs的生存率;④体外白蛋白透析(extracorporeal albumin dialysis,ECAD),是一种安全有效的体外肝功能支持手段,该治疗在保持血流动力学稳定的情况下,能够有效地清除肝毒素,治疗肝性脑病并降低颅内压;⑤最有效的治疗方法是肝移植。

(六)肝移植术

是治疗终末期肝硬化唯一有效的方法。

预后

肝硬化的预后与病因、病变类型、肝功能代偿程度以及有无并发症而有所不同。酒精性肝硬化、淤血性肝硬化和胆汁性肝硬化,在消除病因及积极处理原发疾病后,病变可趋静止,相对地较病毒性肝硬化预后为好。Child-Pugh分级(表1)有助于判断预后,1年生存率Child-Pugh A级> 95%,B级75%~95%,C级为50%~80%。死亡原因常为肝性脑病、上消化道出血、继发感染和肝肾综合征,但肝移植可以明显影响本病预后。

表1 肝硬化Child-Pugh分级标准

PBC或PSC患者:胆红素(μmmol/L)<68计1分,68~170计2分,>170计3分。Child-Pugh总分:A级5~6分,B级7~9分,C级≥10分。

处置建议

病情评估/分型

临床根据有无出现腹水将肝硬化分为代偿期和失代偿期。确诊肝硬化后病情评估还包括寻找肝硬化的原因、肝功能的分级、是否有肝硬化的并发症

治疗原则

综合性治疗,首先针对病因治疗如戒酒、抗病毒治疗、忌用对肝损害的药物。晚期主要针对并发症治疗

转诊/住院

出现腹水的肝硬化失代偿期者建议转诊到有处置条件的机构进行治疗,并发消化道出血者需要急诊处理

非手术治疗

1.一般治疗包括休息,代偿期患者可参加轻工作,失代偿期尤其出现并发症患者应卧床休息

2.饮食上营养疗法予高维生素、易消化食物,严禁饮酒

3.药物治疗有抗病毒治疗、抗纤维化药物治疗

4.食管胃底静脉曲张者的内镜治疗(首选套扎,套扎后的较小的曲张静脉可用硬化剂注射)


手术治疗

1.腹水的治疗:经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)治疗顽固性腹水。难治性腹水患者是肝移植手术的适应证;终末期肝病伴管静脉反复出血者是肝移植手术的适应证 

2.胃底食管静脉破裂出血肝脏储备功能为Child-PughA级者可行急诊断流术止血;对胃底静脉曲张活动性出血,药物和内镜治疗无效时可紧急做经皮经肝栓塞术或经静脉球囊逆行堵塞术(B-RTO)


用药建议

抗病毒药物

1.首选核苷类药物,如拉米夫定、阿福德韦、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦,应首选抗病毒效力强不易耐药的药物,须长期甚至终生服药,服药期间须随访

2.代偿期患者肝功能好的在严密监测下也可选择干扰素,疗程1年

抗纤维化药物

活血化瘀软坚的中药如丹参、桃仁提取物、虫草菌丝以及丹参、黄芪的复方制剂或干扰素-γ和干扰素-α用于早期肝硬化治疗,有一定的抗纤维化作用

利尿药

1.经限钠饮食和卧床休息腹水仍不消退者须应用利尿药,首选醛固酮拮抗剂螺内酯,每天1次顿服,效果优于分次服用,从小剂量开始

2.大量腹水治疗可使用大剂量利尿药(螺内酯400mg/d,呋塞米160mg/d)

β受体阻滞剂

1.常用药物为普萘洛尔,收缩内脏血管,降低门静脉血流量而降低门静脉压力

2.从10mg/d开始,逐日加10mg,直至静息时心率下降到基础心率的75%,作为维持剂量,长期服用,并根据心率调整剂量

3.禁忌证为窦性心动过缓、支气管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、心衰、低血压、房室传导阻滞、胰岛素依赖性糖尿病

扩血管药物

5-单硝酸异山梨醇也有助于降低门静脉压力

提高血浆胶体渗透压

低蛋白血症者每周定期输注白蛋白、血浆可提高血浆胶体渗透压,促进腹水消退

检查建议

实验室检查

1.血常规、尿常规、粪常规、粪隐血试验、腹水者常规测定24小时尿钠及尿钾

2.肝功能检查(血清胆红素、白蛋白、球蛋白、总蛋白、肝转氨酶)、凝血酶原时间、血脂、血氨、血清电解质、甲胎蛋白(AFP)、病毒性肝炎标记测定(甲、乙、丙、丁、戊型标记及CMV、EB病毒抗体测定)、血清免疫学检查(血清抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体、抗核抗体)筛检自身免疫性肝炎

影像学检查

超声检查、CT、核磁共振成像(MRI)、上消化道钡餐

特殊检查

内镜(胃镜、结肠镜,胶囊内镜和小肠镜)、肝穿刺活组织病理检查、腹腔镜检查、腹水检查(腹水常规、生化、腹水培养)、门静脉测压

患者指导

营养

1.肝硬化是慢性消耗性疾病,营养疗法有益

2.没有并发症的肝硬化患者饮食热量为126~168kJ/(kg*d),蛋白质1~1.5g/(kg*d),营养不良者摄入热量为168~210kJ/(kg*d),蛋白质1~1.8g/(kg*d)给予高维生素、易消化的食物

3.严禁饮酒。可食瘦肉、河鱼、豆制品、牛奶、豆浆、蔬菜和水果

4.盐和水的摄入应根据患者水及电解质情况进行调整,食管静脉曲张者应禁食坚硬粗糙食物

5.发生胃底食管静脉曲张破裂出血时应先禁食

6.轻中度腹水限钠饮食,稀释性低钠血症(<130mmol/L)患者应限水的摄入(800~1000ml/日)

预防

1.肝硬化的病因复杂,明确病因和针对病因的治疗是防治关键

2.病毒性肝炎后肝硬化最常见

3.防治乙肝是预防肝硬化的关键

4.新生儿和高危人群应注射乙肝疫苗,乙肝患者应积极抗病毒治疗

5.严格执行器械消毒常规,严格选择献血员

6.节制饮酒;注意合理的营养

7.避免应用对肝有损的药物;加强劳动保健

8.避免工农业生产中的各种慢性化学品中毒

9.定期体格检查,也是预防肝硬化的积极措施

预后

1.Child-Pugh分级与预后密切相关,1年和2年的估计生存率分别为Child-PughA级100%,85%;B级80%,60%;C级45%,35%

2.呕血、黄疸、腹水是预后不利因素

3.肝移植后患者生存率1年90%、5年80%,生活质量大大提高