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定义 肝功能衰竭是临床常见的严重肝病综合征,病死率极高。目前对肝功能衰竭的定义、分类、诊断和治疗等问题尚无一致意见。根据中华医学会感染学分会和中华医学会肝病学分会制订的《肝衰竭诊疗指南》,肝功能衰竭的定义为多种因素引起的严重肝脏损害,导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿,出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床综合征。肝脏本身疾病如肝硬化、肝炎、毒素等原因引起的肝功能衰竭和昏迷已被广泛研究,然而,人们对严重创伤、感染和休克后产生的急性肝功能衰竭的认识以及肝功能衰竭在MSOF进展中的地位认识不足。本节将重点讨论严重创伤、感染和休克后的急性肝功能衰竭。
分类 根据病理组织学特征和病情发展速度,肝功能衰竭可分为四类:急性肝功能衰竭(acute liver failure, ALF),亚急性肝功能衰竭(subacute liver failure, SALF),慢加急性(acute-on-chronic liver failure, ACLF)和慢性肝功能衰竭(chronic liver failure, CLF)。急性肝功能衰竭的特征始起病急,发病2周内出现以Ⅱ度以上肝性脑病为特征的肝功能衰竭综合征;亚急性肝功能衰竭起病较急,发病15天~26周内出现肝功能衰竭综合征;慢加急性肝功能衰竭是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿;慢性肝功能衰竭是在肝硬化基础上,肝功能进行性减退导致的以腹水或门静脉高压、凝血功能衰竭和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿。严重创伤、感染和休克导致的肝功能衰竭主要是指急性肝功能衰竭。
病因在我国引起肝衰竭的主要病因是肝炎病毒(主要是乙型肝炎病毒),其次是药物及肝毒性物质(如乙醇、化学制剂等),包括严重感染、创伤和休克。在欧美国家,药物是引起急性、亚急性肝衰竭的主要原因;酒精性肝损害常导致慢性肝衰竭。儿童肝衰竭还可见于遗传代谢性疾病。创伤后急性肝功能衰竭的致病因素较多,包括肝脏缺血、缺氧、内毒素、胆红素、心衰及细菌感染等。
发病机制1. 肝脏缺血、缺氧 肝脏的血液循环由门静脉和肝动脉双重供应,其中75%的血液来自富含营养的门静脉,25%来自富含氧的肝动脉。休克时,门静脉系统的血流量比肝动脉减少得早且显著,此时肝脏更多的依靠肝动脉供氧。肝脏的上述病理特点造成了该脏器对缺氧的高敏感性。
2. 缺血、缺氧后,肝细胞内ATP生成减少,钠泵功能降低,造成细胞内钠离子和水增加,导致细胞水肿和细胞器改变。尤其是溶酶体破裂,释放出水解酶加重组织细胞的破坏。休克中、晚期,由于血管抑制物质的释放和(或)其被降解作用的减低等因素,造成肝静脉、门静脉阻力增加,导致肝淤血,加重了缺血、缺氧性损害。因此,在休克和缺血、缺氧情况下,肝脏的蛋白、尿素合成,胆红素结合,乳酸的代谢,血糖的维持以及单核巨噬细胞系统的吞噬和解毒功能均受到不同程度的损害。
3. 氧自由基在肝细胞损伤中起着重要的作用。在生理状态下,氧自由基的生成与清除处于动态平衡。在病理情况下,尤其是在肝脏缺血再灌注后氧自由基生成明显增加,从而进一步加重了肝细胞的损伤。
4. 内毒素对肝脏的损害 创伤合并的低灌流状态可导致胃肠道黏膜屏障功能损伤,使胃肠腔内的细菌核毒素移位,同时单核巨噬细胞系统功能的下降则是形成内源性内毒素血症的原因。毒血症时肝脏损伤机制还不完全清楚,可能的机制包括直接损伤肝细胞,细胞因子或炎症介质介导肝损害以及肝脏血流动力学改变,肝血流量减少,导致肝细胞缺血等。
5. 胆红素负荷增多 创伤、感染、休克引起的持续低血压,使肝脏的血流灌注降低,肝脏缺血、缺氧,导致肝细胞受损,可以产生黄疸。抗休克治疗时输入的大量库血以及服用某些可以引起溶血的药物也是引起黄疸的原因之一。
6. 心、肺功能不全 ARDS并发的右心衰竭,以及血、气胸、人工辅助通气,尤其是呼气末正压(PEEP)等,均可增高肝静脉系统压力,极易导致肝组织细胞水肿,造成肝细胞损伤。
7. 感染 严重感染,除革兰阴性细菌产生的内毒素可引起肝细胞损伤外,革兰阳性细菌可以产生溶血性毒素,引起溶血。
8. 肝脏Kupffer细胞是全身单核巨噬细胞系统最大和最主要的部分,约占70%。严重休克时,不但肝细胞受到损伤,单核巨噬细胞系统的功能也下降,尤其在内毒素作用下,Kupffer细胞可产生大量的IL-1、TNF、PGE2等介质,造成组织损伤或灌流障碍,影响蛋白质合成与能量代谢,最后导致MSOF。
临床表现一、肝酶升高
肝功能衰竭早期临床症状多不明显。丙氨酸氨基转移酶(alamine aminotransferase, ALT)和乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)在正常值上限的2倍以上。
二、凝血功能异常
肝功能衰竭均有不同程度的凝血功能异常。早期凝血酶原活动度(prothrombin activity, PTA)≤40%,中、晚期PTA≤20%,凝血酶原时间延长4~6秒或更长(INR≥1.5),全身出现出血点或瘀斑。
三、黄疸
血清胆红素从开始的正常值逐渐升高,血清总胆红素超过34.2μmol/L(2mg/dl),严重的超过171μmol/L或每日上升17.1μmol/L。胆红素快速和进行性升高者预后不良。临床上有厌油、食欲缺乏、腹胀等症状。
四、神经系统障碍
最早出现的多为性格的改变,如情绪激动、精神错乱、躁狂、嗜睡等,以后可有扑翼样震颤、阵发性抽搐和踝阵挛等,逐渐进入昏迷。晚期各种反射迟钝或消失、肌张力降低。
五、低蛋白血症
肝功能衰竭时,进食减少以及肝细胞合成蛋白功能低下;同时内分泌失衡,蛋白分解加速,迅速形成程度不等的低蛋白血症。
六、感染
肝细胞损害的同时,单核巨噬细胞系统也遭受损害,其吞噬、杀菌解毒功能均受到抑制,加上肝细胞合成蛋白功能低下,各类免疫球蛋白功能减退,患者极易感染。严重而难以控制的感染又会加重肝细胞损害,加剧肝功能衰竭,甚至死亡。
诊断急性肝功能衰竭的诊断标准尚无统一标准。美国肝病联合会(American Association for the Study of Liver Disease, AASLD)推荐的诊断标准是起病26周内,以前无肝硬化病史,出现凝血功能异常(通常INR≥1.5)和任何程度的神经系统的改变。而我国于2006年10月出台第一部有关肝衰竭的指南,指南指出肝衰竭的临床诊断需要根据病史、临床表现和辅助检查等综合分析而确定。急性肝衰竭是指急性起病,2周内出现Ⅱ度以上肝性脑病(按Ⅳ度分类法划分)并有以下表现者。
1. 极度乏力,并有明显畏食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状。
2. 短期内黄疸进行性加深。
3. 出血倾向明显,PTA≤40%,且排除其他原因。
4. 肝脏进行性缩小。
鉴别诊断黄疸是严重创伤、感染和休克后肝功能衰竭容易发现的症状,在诊断方面应与以下情况相鉴别:
一、麻醉药和某些药物的不良反应
麻醉药在手术后可导致轻度的肝功能异常及短暂的轻度胆红素升高,可能与机体对麻醉和手术的应激反应有关。需要指出的是氟烷的过敏反应可导致严重的肝坏死。此外,磷中毒及某些抗生素、氯丙嗪等也可造成肝细胞损害,引起急性肝功能不全。
二、肝外胆管阻塞
创伤或手术后并发的胆管周围感染、脓肿、肿大的淋巴结、血肿等对胆管的压迫,以及肝外胆管的狭窄、粘连等均可发生黄疸,这种黄疸是梗阻性的,一般肝细胞功能多属正常。此外,尚有相应的腹部症状可资鉴别。
三、潜在的肝病和肝炎
创伤后由于休克、低灌流等,肝细胞遭受缺氧打击,使患者原有潜在的肝病恶化,或者以前感染的病毒性肝炎复燃。这两种情况较为少见,较多见的是由于输血和血浆制品所致的乙型肝炎或丙型肝炎,血清病原学标志检测阳性。
四、胆红素负荷增多
主要是输注大量库血引起。由于库血中含有大量的胆红素,再加上创伤、休克、感染时肝功能已有一定抑制和损害,容易引起黄疸。此类患者血清酶少有变化,可以鉴别。
治疗治疗肝功能衰竭的方法很多,但目前尚无特异性对肝脏有效的措施。原则上强调早期诊断、早期治疗,针对不同病因采取相应的综合治疗措施,并积极防治各种并发症。
一、内科综合治疗
1.补充有效循环血量,防治再灌注损伤
休克引起的组织低灌注状态可以导致肝脏缺血、缺氧,是创伤、休克后发生肝功能衰竭的最重要的原因。因此,积极防治休克,及早恢复门静脉系统的有效循环血量,以减少因胃肠道黏膜损伤引起的肠道细菌和内毒素移位造成肝脏的损害。复苏补液前或复苏的同时给予自由基清除剂或抗氧化剂,如大剂量维生素E和维生素C是有效的。
2. 保持正常的心、肺功能
创伤后并发的ARDS或右心衰竭均可增加肝静脉压力,引起肝细胞损伤。因此,积极防治心、肺功能不全十分重要。同时,应尽可能避免或去除一切可能增加中心静脉压、导致肝淤血的因素,如PEEP的使用等。
3. 控制感染
防治全身感染,减少对肝细胞有害毒素的产生是保护肝脏的重要措施。预防性使用抗生素,对严重创伤,特别是开放性或合并空腔器官损伤时,在获得细菌学培养结果前,体表损伤用对革兰阳性菌作用较强的抗生素,合并内脏损伤的则可加强抗革兰阴性杆菌的抗生素,除非有明确指征,一般不宜常规使用抗厌氧菌的药物。
4. 积极纠正低蛋白血症,补充白蛋白或新鲜血浆,并酌情补充凝血因子。
5. 加强全身营养支持,注意纠正水电解质和酸碱平衡
高碳水化合物、低脂、适量蛋白质饮食;进食不足者,每日静脉补给足够的液体和维生素,保证每日6272千焦耳(1500千卡)以上总热量。尽可能早期胃肠内营养支持,一方面可保护肠黏膜屏障功能,减少细菌和内毒素移位对肝脏的影响;另一方面还可提供某些不能合成的必需氨基酸。
6. 避免应用肝毒性药物
尽量避免应用对肝脏有损害的抗生素或镇静麻醉药物。
二、人工肝支持治疗
人工肝是通过体外的机械、物理化学或生物装置,清除各种有害物质,补充必须物质,改善内环境,暂时替代衰竭肝脏部分功能的治疗方法,能为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植。人工肝支持系统分为非生物型、生物型和组合型三种。
1. 非生物型人工肝
目前已在临床广泛应用并被证明确有一定疗效,包括血浆置换(plasma exchange, PE)、血液灌流(hemoperfusion, HP)、血浆胆红素吸附(plasma bilirubin absorption, PBA)、血液滤过(hemofiltration, HF)、血液透析(hemodialysis, HD)、白蛋白透析(albumin dialysis, AD)、血浆滤过透析(plasmadiafiltration, PDF)和持续性血液净化疗法(continuous blood purification, CBP)等。由于各种人工肝的原理不同,应根据患者的具体情况选择不同方法单独或联合使用:伴有脑水肿或肾衰竭时,可选用PE联合CBP、HF或PDF;伴有高胆红素血症时,可选用PBA或PE;伴有电解质紊乱时,可选用HD或AD。
2. 生物型和组合型人工肝
不仅具有解毒功能,而且还具备部分合成和代谢功能,是人工肝发展的方向,现在处于临床研究阶段。
处置建议
病情评估/分型 根据病理组织学特征和病情发展速度,肝衰竭分四类:急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢性加急性肝衰竭、慢性肝衰竭。根据临床表现的严重程度,亚急性肝衰竭和慢加急性(亚急性)肝衰竭可分为早期、中期和晚期。肝衰竭是多种因素引起严重肝脏损害,导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿,出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群
转诊/住院 肝衰竭诊断明确后应进行病情评估和重症监护治疗,建议转诊到有处置条件的医疗机构进行治疗。有条件者早期进行人工肝治疗,视病情进展情况进行肝移植前准备;
妊娠期急性脂肪肝或HELLP综合征(溶血、肝酶水平升高、血小板计数低),建议迅速终止妊娠,考虑剖宫产术
治疗原则 目前没有药物或医疗措施对肝衰竭有特殊作用,原则上强调早期诊断、早期治疗。针对不同病因采取相应的综合治疗措施,并积极防治各种并发症。治疗策略有内科药物综合治疗、人工肝支持治疗和肝移植。人工肝和肝移植治疗前充分评估并预防并发症,人工肝和肝移植在治疗中和治疗后要严密观察并发症
内科综合治疗 卧床休息,减少体力消耗,减轻肝脏负担。补充有效循环血量,防治再灌注损伤,保持正常的心、肺功能,控制感染,预防性使用抗生素,积极纠正低蛋白血症,酌情补充凝血因子、新鲜血浆,加强全身营养支持,注意纠正水电解质酸碱平衡紊乱,予高碳水化合物、低脂、适量蛋白质饮食,避免应用肝毒性药物
非生物型人工肝治疗 适应证:1.以各种原因引起的肝衰竭早、中期,凝血酶原活动度(PTA)介于20%~40%的患者为宜;晚期肝衰竭患者病情重、并发症多,应权衡利弊,慎重进行治疗,同时积极寻求肝移植机会。2.终末期肝病肝移植术前等待肝源、肝移植术后排异反应及移植肝无功能的患者。3.严重胆汁淤积性肝病经内科药物治疗效果欠佳者、各种原因引起的严重高胆红素血症
相对禁忌证:1.活动性出血或弥漫性血管内凝血者。2.对治疗过程中所用血制品或药品如血浆、肝素和鱼精蛋白等严重过敏者。3.血流动力学不稳定者。4.心脑血管意外所致梗死非稳定期者。5.血管外溶血者。6.严重脓毒症者
手术治疗肝移植是治疗中晚期肝衰竭最有效的挽救性治疗手段。适用于1.各种原因所致的中晚期肝衰竭,经积极内科综合治疗和(或)人工肝治疗疗效欠佳者;2.各种类型的终末期肝硬化
消毒隔离注意消毒隔离,加强口腔护理及肠道管理,预防医院感染发生
用药建议
对症支持疗法 纠正低蛋白血症,补充白蛋白或新鲜血浆。积极防治休克复苏补液,维持水电解质酸碱平衡失调,纠正低钠、低氯、低镁、低钾血症、代谢性酸中毒。大剂量维生素E和维生素C抗氧化和自由基清除剂减少胃肠道细菌和内毒素移位,肠道益生菌调节肠道微生态。口服乳果糖增加大便,达到排软便2~3次/日。肠道内营养制剂(鼻饲含酪氨酸、牛磺酸和ω-3脂肪酸营养剂),肠外营养支持补充葡萄糖和支链氨基酸,足量维生素,中链/长链脂肪乳剂。降血氨,静滴乙酰谷酰胺、谷氨酸钾或谷氨酸钠、门冬氨酸等;静滴γ-氨酪酸、左旋多巴改善中枢神经递质
抗菌药物 通常口服肠道抗菌药如新霉素和甲硝唑,减少肠内菌群。预防性使用抗生素,对严重创伤,特别是开放性或合并空腔器官损伤时,在获得细菌学培养结果前,体表损伤用革兰阳性菌作用较强的抗生素,合并内脏损伤的可加强抗革兰阴性杆菌的抗生素,除非有明确指征,一般不宜常规使用抗厌氧菌的药物。全身使用广谱抗生素,必要时使用抗真菌感染药物
病因治疗 化学物质中毒:可疑药物肝毒性急性肝衰竭时停用必需药物以外的所有药物。已知对乙酰氨基酚过量或就诊4小时内疑似对乙酰氨基酚过量者,予活性炭吸附剂,N-乙酰半胱氨酸治疗;已知或疑似蘑菇毒蕈中毒者给予青霉素和N-乙酰半胱氨酸治疗
病毒感染:无有效的针对病毒的特异性治疗方法,对HAV或HEV引起的急性肝衰竭,采用支持治疗,可考虑使用核苷和核苷酸类药物(拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等)治疗HBV相关的急性肝衰竭,并预防肝移植后HBV复发。确诊或可疑的水痘-带状疱疹病毒引起的急性肝衰竭,可用无环鸟苷(按5~10mg/kg,静滴,8h/次)抗病毒治疗
并发症治疗 肝性脑病的治疗:甘露醇脱水防治脑水肿,每次0.5~1.0g/kg为一线治疗药物;自身免疫性肝炎引起的肝性脑病可使用激素。出血的防治:H2受体阻滞剂或PPI(或硫糖铝二线用药)防治胃肠道出血,酌情补充凝血因子。避免使用肾损害药物预防肾损伤。预防和治疗急性呼吸窘迫综合征ARDS
检查建议
病情监测相关检查 建议完善PTA/INR,血氨及血液生化的检测,动脉血乳酸,内毒素,嗜肝病毒标志物,铜蓝蛋白,自身免疫性肝病相关抗体检测(ANA、ASMA、IgG水平),以及腹部B超(肝胆脾胰、腹水),胸部X线检查,心电图等相关检查
肝功能 肝酶升高,肝功能衰竭早期症状多不明显,丙氨酸氨基转移酶(ALT)和乳酸脱氢酶(LDH)在正常值上限的2倍以上;
黄疸,血清胆红素从开始的正常值逐渐升高,血清总胆红素超过34.2umol/L,严重的超过171umol/L或每日上升17.1umol/L。胆红素快速和进行性升高者预后不良。但大面积肝坏死时可出现胆-酶分离现象,此时胆红素持续升高,而转氨酶不升高;
低白蛋白血症,表现为总白蛋和白蛋白减低
凝血功能不同程度的凝血功能异常,早期凝血酶原活动度(PTA)≤40%,中、晚期PTA≤20%,凝血酶原时间延长4~6秒或更长,INR≥1.5
血常规血常规血小板常减少,白细胞增多
肾功能肾功能血肌酐或尿素氮可升高
血气分析及血电解质血气分析提示酸碱失衡多为代谢性酸中毒。血电解质结果异常,特别注意低钠、低氯、低镁、低钾血症
患者指导
危险因素控制我国引起肝衰竭的首要病因是肝炎病毒(主要是乙型肝炎病毒),其次是药物及肝毒性物质(如乙醇、化学制剂等)。儿童肝衰竭还可见于遗传代谢性疾病。创伤后急性肝衰竭的致病因素较多,包括肝脏缺血、缺氧、内毒素、胆红素、心衰及细菌感染等
肝毒性药物及物质是肝衰竭的病因之一,包括对乙酰氨基酚、抗结核病药物(异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等)、抗代谢药、抗肿瘤化疗药物、部分中草药(如土三七)、抗风湿病药物、乙醇、毒蕈等;
引发肝损害的病毒感染分类:1.肝炎病毒:甲型、乙型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒;2.其他病毒:巨细胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、肠道病毒、疱疹病毒等
营养推荐肠道内营养,包括高碳水化合物、低脂、适量蛋白质饮食,提供每公斤体质量35~40Kcal总热量,肝性脑病患者需限制肠道蛋白摄入。进食不足者,每日静脉补给足够的热量、液体和维生素,保证每日1500Kcal以上的总热量
疗效判断疗效判断主要疗效指标是生存率( 4、12、24和48周生存率)。次要疗效指标包括:乏力、纳差、腹胀、尿少、出血倾向、肝性脑病、感染及腹水等临床症状和体征的改善;血液生化学检查示TBiL下降,PTA(INR)恢复正常,血清白蛋白改善
疗效判断治愈率,临床治愈标准:1.乏力、纳差、腹胀、尿少、出血倾向和肝性脑病等临床症状消失;2.黄疸消退,肝脏恢复正常大小;3.肝功能指标基本恢复正常;4.PTA(INR)恢复正常
疗效判断好转率,临床好转标准:1.乏力、纳差、腹胀、尿少、出血倾向和肝性脑病等临床症状明显好转,肝性脑病消失;2.黄疸、腹水等体征明显好转;3.肝功能指标明显好转,TBiL降至正常的5倍以下,PTA>40%或INR<1.6
预后评估缺乏敏感、可靠的临床评估指标或体系。多因素预后评价模型如Childpugh-Turcotte评分(CTP),序贯器官衰竭评估(SOFA)、终末期肝病模型(MELD)、皇家医学院医院(King’s College Hospital,KCH)标准等,及单因素指标如TBiL、凝血酶原时间(PT)、血肌酐、胆碱脂酶、血脂、血清钠等对肝衰竭预后评估有一定价值